伊帕罗利单抗与图沃拉利单抗（QL1706）联合白蛋白结合型紫杉醇和仑伐替尼作为不可切除或转移性胆道癌二线治疗的II期研究

纳入标准：

1. 受试者自愿同意参加研究，签署知情同意书，依从性良好，并愿意参加随访。
2. 经组织学或细胞学证实为不可切除的局部晚期或转移性胆道癌（胆囊癌、胆管癌或胰胆管型壶腹癌）。
3. 签署知情同意书时年龄为18-70岁（含），性别不限。
4. ECOG体能状态评分为0-1分，预期寿命≥12周。
5. 既往接受过一线含铂类、吉西他滨或氟尿嘧啶类（非紫杉类）的系统治疗，无论是否联合PD-1/PD-L1抗体。
6. 根治性手术后发生远处转移的患者，如果曾接受不含紫杉类的辅助化疗且辅助治疗结束后<6个月内复发，则符合入组条件。
7. 根据RECIST v1.1标准，至少有一个可测量病灶：

1. .增强MRI或CT显示病灶直径≥10 mm。
2. .既往接受过局部治疗的病灶，如果出现进展且符合RECIST v1.1标准，可视为可测量病灶。
3. .既往接受过放射性粒子植入治疗的病灶不能作为靶病灶。

8.无具有临床意义的心血管、肺、脑或其他主要器官功能障碍。

9.主要器官和骨髓功能充足标准

1. 血液学 • 白细胞（WBC）计数 ≥ 4.0 × 10⁹/L

   • 中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1.5 × 10⁹/L
   • 血小板计数 ≥ 75 × 10⁹/L
   • 血红蛋白 ≥ 80 g/L

2. 凝血功能

   • 国际标准化比值（INR） ≤ 1.5 × 正常值上限（ULN）
   • 活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤ 1.5 × ULN

3. 肝功能

   • 血清总胆红素 ≤ 1.5 × ULN
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤ 3 × ULN - 伴有肝转移的患者，如果ALT/AST ≤ 5 × ULN，可入组
   • 对于梗阻性黄疸：经充分内或外胆道引流后，血清总胆红素必须 ≤ 1.5 × ULN
   • 血清白蛋白 ≥ 30 g/L

4. 肾功能

   • 血清肌酐 ≤ 2 × ULN
   • 计算肌酐清除率（CCr） ≥ 40 mL/min（Cockcroft-Gault公式或等效方法）

5. 尿液分析

   • 尿蛋白试纸检测 < 2+

   - 如果尿蛋白 ≥ 2+，需收集24小时尿液，且总蛋白 < 1.0 g方可入组

6. 甲状腺功能

   • 促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）和游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）均在本机构正常范围的±10%以内

   • 非自身免疫性甲状腺功能减退患者，如果FT3/FT4水平通过稳定替代治疗维持在正常范围内，符合入组条件
   • 如果TSH超出上述范围，必须评估FT3、FT4和临床状况；如果结果表明为非急性、稳定的状况，受试者可入组

7. 心功能

   • 二维超声心动图测定左心室射血分数（LVEF） ≥ 60%。

     10.避孕要求

   • 有生育能力的女性必须从筛选期至末次研究药物给药后6个月内使用医学上可接受的避孕方法（如宫内节育器、口服避孕药、避孕套）；必须在入组前7天内血清或尿液β-hCG检测为阴性，且不得处于哺乳期。
   • 有生育能力伴侣的男性必须在研究期间及末次给药后6个月内采取有效避孕措施。

   排除标准：

   1. 已知对研究药物（QL1706、白蛋白结合型紫杉醇或仑伐替尼）的任何成分过敏。

   2. 首次研究治疗给药前，在规定的洗脱期内接受过既往抗肿瘤治疗：

      • 氟尿嘧啶类（如S-1、卡培他滨）：≤ 2周

      • 其他细胞毒性化疗：≤ 3周
      • 小分子靶向治疗：≤ 2周
      • 生物治疗、大分子靶向治疗或免疫治疗：≤ 4周
   3. 组织学诊断为胆道鳞状细胞癌、腺鳞癌或未分化癌。
   4. 梗阻性黄疸未得到充分缓解（胆红素未降至方案规定的限值）。
   5. 过去5年内有其他恶性肿瘤病史，但已充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外。
   6. 任何脑转移病史或当前证据。
   7. 研究者判断肝脏肿瘤负荷≥总肝体积的70%。
   8. 入组前4周内接受过大手术或侵入性操作，除非伤口已完全愈合（例外情况：静脉导管置入、经皮引流或梗阻性黄疸的胆道引流）。
   9. 4周内接受过局部区域抗肿瘤治疗，包括经动脉化疗栓塞（TACE）、肝转移灶的冷冻消融或射频消融。
   10. 研究者判断存在具有临床意义的电解质紊乱。
   11. 尽管接受最佳药物治疗，仍存在未控制的高血压（收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）。
   12. 研究者认为存在致命性血管侵犯/出血的高风险（例如，研究期间肿瘤可能侵蚀主要血管）。

   13. 出血倾向或3个月内有显著出血史，包括：

       • > 30 mL出血、呕血、黑便或便血

       • 咯血（4周内>5 mL新鲜血液）

       • 先天性或获得性凝血功能障碍
       • 具有临床意义的出血事件（如胃肠道出血、出血性胃溃疡）。

   14. 具有临床意义的心血管疾病，包括：

       • 6个月内发生急性心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛或冠状动脉搭桥手术

       • 纽约心脏病协会（NYHA）分级> II级的充血性心力衰竭

       • 需要药物治疗的症状性室性心律失常

       • 心电图QTc间期≥480 ms。

   15. 活动性或未控制的严重感染≥CTCAE 2级。
   16. 既往抗肿瘤治疗引起的持续性毒性>CTCAE 2级（脱发、淋巴细胞减少或≤2级奥沙利铂相关神经病变除外）。 既往免疫相关不良事件已恢复至基线或在替代治疗下稳定的患者，经专科医生会诊后可入组。
   17. 妊娠（妊娠试验阳性）或哺乳期。

   18. 研究者认为可能损害患者安全或数据完整性的任何情况，包括：

       • 需要治疗的癫痫发作性疾病

       • 具有临床意义的代谢、生理或实验室异常

       • 任何可能干扰研究参与或导致不当风险的疾病状态。

   19. 已知HIV感染或具有临床意义的慢性肝病，包括：

       • 活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染（HBV DNA > 1 × 10⁴ 拷贝/mL或> 2000 IU/mL）
       • 丙型肝炎病毒（HCV）感染且可检测到HCV RNA（> 1 × 10³ 拷贝/mL）
       • 其他肝炎、肝硬化。
   20. 活动性或疑似自身免疫性疾病（如重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、血管炎、肾小球肾炎、葡萄膜炎、垂体炎）。 白癜风、银屑病或通过替代治疗控制的甲状腺炎可能例外。
   21. 研究者判断可能干扰研究程序依从性、损害安全或导致研究提前终止的任何社会或医疗状况（如酒精或药物滥用、严重精神疾病）。