Фаза II исследования ипаромлимаба и тувонралимаба (QL1706) в комбинации с наночастицами паклитаксела, связанными с альбумином, и ленватинибом в качестве терапии второй линии при нерезектабельном или метастатическом раке желчевыводящих путей

Критерии включения:

1. Пациенты добровольно соглашаются участвовать в исследовании, подписывают форму информированного согласия, демонстрируют хорошую приверженность и готовы посещать контрольные визиты.
2. Гистологически или цитологически подтверждённый неоперабельный местно-распространённый или метастатический рак желчевыводящих путей (карцинома желчного пузыря, холангиокарцинома или ампулярная карцинома панкреатобилиарного типа).
3. Возраст 18–70 лет (включительно) на момент подписания информированного согласия, мужчины или женщины.
4. Общее состояние по шкале ECOG 0–1 и предполагаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
5. Получали одну предыдущую линию системной терапии, содержащей препарат платины, гемцитабин или фторпиримидин (нетаксановый), с антителом PD-1/PD-L1 или без него.
6. Пациенты с развитием отдалённых метастазов после операции с лечебной целью имеют право на участие, если они получали адъювантную химиотерапию без таксана и рецидив произошёл < 6 месяцев после завершения адъювантной терапии.
7. По крайней мере одно измеримое поражение согласно критериям RECIST v1.1:

1. Диаметр поражения ≥ 10 мм при контрастной МРТ или КТ.
2. Поражения, ранее подвергавшиеся локальной терапии, могут считаться измеримыми, если они прогрессировали и соответствуют критериям RECIST v1.1.
3. Поражения, ранее леченные радиоактивной зернистой имплантацией, не могут использоваться в качестве целевых.

8. Отсутствие клинически значимой сердечно-сосудистой, лёгочной, мозговой или другой дисфункции основных органов.

9. Критерии адекватной функции основных органов и костного мозга

1. Гематология • Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 4,0 × 10⁹/л

   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 75 × 10⁹/л
   • Гемоглобин ≥ 80 г/л

2. Коагуляция

   • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН)
   • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН

3. Функция печени

   • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН – Пациенты с сопутствующими метастазами в печени могут быть включены, если АЛТ/АСТ ≤ 5 × ВГН
   • При обструктивной желтухе: общий билирубин сыворотки должен быть ≤ 1,5 × ВГН после адекватного внутреннего или внешнего желчного дренирования
   • Альбумин сыворотки ≥ 30 г/л

4. Функция почек

   • Креатинин сыворотки ≤ 2 × ВГН
   • Расчётный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (по Кокрофту-Голту или эквивалент)

5. Анализ мочи

   • Белок в моче < 2+ по тест-полоске

   – Если белок в моче ≥ 2+, требуется сбор мочи за 24 часа, и общий белок должен быть < 1,0 г для включения

6. Функция щитовидной железы

   • Тиреотропный гормон (ТТГ), свободный тироксин (св. Т4) и свободный трийодтиронин (св. Т3) все в пределах ±10 % от институциональной нормы

   • Пациенты с неаутоиммунным гипотиреозом, у которых уровни св. Т3/св. Т4 поддерживаются в пределах нормы на стабильной заместительной терапии, имеют право на участие
   • Если ТТГ выходит за указанные пределы, необходимо оценить св. Т3, св. Т4 и клиническое состояние; субъекты могут быть включены, если результаты указывают на неострое стабильное состояние

7. Функция сердца

   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 60 % по данным двухмерной эхокардиографии.

     10. Требования к контрацепции

   • Женщины детородного возраста должны использовать медицински приемлемый метод контрацепции (например, ВМС, оральные контрацептивы, презерватив) от скрининга до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; должны иметь отрицательный тест на β-ХГЧ в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения и не должны кормить грудью.
   • Мужчины с партнёршами детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы.

   Критерии исключения:

   1. Известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемых препаратов (QL1706, альбумин-связанный паклитаксел или ленватиниб).

   2. Предыдущая противоопухолевая терапия в указанные периоды вымывания до первой дозы исследуемого лечения:

      • Фторпиримидины (например, S-1, капецитабин): ≤ 2 недель

      • Другая цитотоксическая химиотерапия: ≤ 3 недель
      • Таргетная терапия малыми молекулами: ≤ 2 недель
      • Биологическая терапия, таргетная терапия крупными молекулами или иммунотерапия: ≤ 4 недель
   3. Гистологический диагноз плоскоклеточного рака, аденосквамозной карциномы или недифференцированной карцины желчевыводящих путей.
   4. Обструктивная желтуха, которая не была адекватно устранена (билирубин не снижен до пределов, указанных в протоколе).
   5. Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением адекватно леченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки.
   6. Любой анамнез или текущие признаки метастазов в головной мозг.
   7. Опухолевая нагрузка на печень ≥ 70 % от общего объёма печени, по оценке исследователя.
   8. Крупная операция или инвазивная процедура в течение 4 недель до включения, если только заживление раны не завершено (исключения: венозная катетеризация, чрескожное дренирование или желчное дренирование при обструктивной желтухе).
   9. Локорегиональная противоопухолевая терапия в течение 4 недель, включая трансартериальную химиоэмболизацию (ТАХЭ), криоабляцию или радиочастотную абляцию метастазов в печени.
   10. Клинически значимые нарушения электролитного баланса, по мнению исследователя.
   11. Неконтролируемая гипертензия (систолическое ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолическое ≥ 90 мм рт. ст.) несмотря на оптимальную медикаментозную терапию.
   12. Высокий риск фатального сосудистого прорастания/кровотечения по мнению исследователя (например, опухоль, вероятно, прорастёт в крупный сосуд во время исследования).

   13. Нарушение свёртываемости или значительный анамнез кровотечений в течение 3 месяцев, включая:

       • > 30 мл кровотечения, гематемезис, мелена или гематохезия

       • Кровохарканье (> 5 мл свежей крови в течение 4 недель)

       • Врождённые или приобретённые коагулопатии
       • Клинически значимые геморрагические события (например, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка).

   14. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая:

       • Острый инфаркт миокарда, тяжёлая/нестабильная стенокардия или операция коронарного шунтирования в течение 6 месяцев

       • Застойная сердечная недостаточность класса > II по NYHA

       • Симптоматические желудочковые аритмии, требующие медикаментозного лечения

       • Интервал QTc ≥ 480 мс на ЭКГ.

   15. Активная или неконтролируемая тяжёлая инфекция ≥ степени 2 по CTCAE.
   16. Стойкая токсичность > степени 2 по CTCAE от предыдущей противоопухолевой терапии (кроме алопеции, лимфопении или нейропатии, связанной с оксалиплатином, ≤ степени 2). Пациенты с предшествующими иммуноопосредованными нежелательными явлениями, которые разрешились до исходного уровня или стабильны на заместительной терапии, могут быть включены после консультации со специалистом.
   17. Беременность (положительный тест на беременность) или лактация.

   18. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или целостность данных, включая:

       • Судорожное расстройство, требующее лечения

       • Клинически значимые метаболические, физические или лабораторные отклонения

       • Любое заболевание, которое может помешать участию в исследовании или привести к неоправданному риску.

   19. Известная ВИЧ-инфекция или клинически значимое хроническое заболевание печени, включая:

       • Активная инфекция вируса гепатита B (HBV) (ДНК HBV > 1 × 10⁴ копий/мл или > 2000 МЕ/мл)
       • Инфекция вируса гепатита C (HCV) с определяемой РНК HCV (> 1 × 10³ копий/мл)
       • Другие гепатиты, цирроз.
   20. Активное или подозреваемое аутоиммунное заболевание (например, миастения, миозит, аутоиммунный гепатит, СКВ, РА, воспалительное заболевание кишечника, РС, васкулит, гломерулонефрит, увеит, гипофизит). Исключения могут применяться для витилиго, псориаза или тиреоидита, которые контролируются заместительной терапией.
   21. Любое социальное или медицинское состояние (например, злоупотребление алкоголем или наркотиками, тяжёлое психическое заболевание), которое, по мнению исследователя, может помешать соблюдению процедур исследования, поставить под угрозу безопасность или привести к преждевременному прекращению исследования.