Fase II-studie av Iparomlimab og Tuvonralimab (QL1706) i kombinasjon med albuminbundet paklitaxel og Lenvatinib som andrelinje-terapi for uopererbar eller metastatisk galleveiskreft

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere frivillig samtykker til å delta i studien, signerer informert samtykkeskjemaet, viser god etterlevelse og er villige til å delta på oppfølging.
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet uopererbar lokalt avansert eller metastatisk gallegangskreft (gallblærekreft, kolangiokarsinom eller ampullærkreft av pankreatikobiliær type).
3. Alder 18-70 år (inklusive) på tidspunktet for informert samtykke, enten mann eller kvinne.
4. ECOG ytelsesstatus 0-1 og forventet levealder ≥ 12 uker.
5. Mottatt én tidligere linje systemisk terapi som inneholder et platina-preparat, gemcitabin eller fluoropyrimidin (ikke-taxan), med eller uten PD-1/PD-L1-antistoff.
6. Pasienter som utvikler fjernmetastase etter kurativ kirurgi er kvalifisert dersom de mottok adjuvant kjemoterapi uten taxan og tilbakefall < 6 måneder etter fullført adjuvant behandling.
7. Minst én målebar lesjon i henhold til RECIST v1.1:

1. Lesjondiameter ≥ 10 mm på kontrastforsterket MR eller CT.
2. Lesjoner behandlet med tidligere lokal terapi kan betraktes som målebare dersom de har progrediert og oppfyller RECIST v1.1-kriterier.
3. Lesjoner tidligere behandlet med radioaktiv frøimplantasjon kan ikke brukes som mållesjoner.

8.Ingen klinisk signifikant kardiovaskulær, pulmonal, cerebral eller annen stor organdysfunksjon.

9.Tilstrekkelig stor organ- og beinmargsfunksjonskriterier

1. Hematologi • Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 4,0 × 10⁹/L

   • Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Blodplater ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hemoglobin ≥ 80 g/L

2. Koagulasjon

   • Internasjonal normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN)
   • Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN

3. Leverfunksjon

   • Total serum-bilirubin ≤ 1,5 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN - Pasienter med samtidige levermetastaser kan inkluderes dersom ALT/AST ≤ 5 × ULN
   • Ved obstruktiv gulsott: serum total-bilirubin må være ≤ 1,5 × ULN etter tilstrekkelig intern eller ekstern galledrenering
   • Serum-albumin ≥ 30 g/L

4. Nyrefunksjon

   • Serum-kreatinin ≤ 2 × ULN
   • Beregnet kreatininclearance (CCr) ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault eller tilsvarende)

5. Urinanalyse

   • Urinprotein < 2+ på teststripe

   - Dersom urinprotein ≥ 2+, kreves 24-timers urinsamling som må vise totalprotein < 1,0 g for inkludering

6. Skjoldbruskkjertelfunksjon

   • Thyroideastimulerende hormon (TSH), fri tyroksin (FT4) og fri trijodtyronin (FT3) alle innenfor ±10 % av institusjonell normalområde

   • Pasienter med ikke-autoimmun hypotyreose hvis FT3/FT4-nivåer opprettholdes innen normalområdet på stabil erstatningsterapi er kvalifisert
   • Dersom TSH faller utenfor ovennevnte område, må FT3, FT4 og klinisk status vurderes; deltakere kan inkluderes dersom funn indikerer en ikke-akutt, stabil tilstand

7. Hjertefunksjon

   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 60 % fastsatt ved todimensjonal ekkokardiografi.

     10.Prevensjonskrav

   • Kvinner med barnepotensial må bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode (f.eks. spiral, p-pille, kondom) fra screening gjennom 6 måneder etter siste dose av studiemedisin; må ha negativt serum eller urin β-hCG-test innen 7 dager før inkludering og må ikke amme.
   • Menn med partnere med barnepotensial må bruke effektiv prevensjon under studien og i 6 måneder etter siste dose.

   Eksklusjonskriterier:

   1. Kjent overfølsomhet mot noen komponent i studiemedisinene (QL1706, albumin-bundet paklitaksel eller lenvatinib).

   2. Tidligere kreftbehandling innen spesifiserte utvaskingsperioder før første dose av studiebehandling:

      • Fluoropyrimidiner (f.eks. S-1, kapisitabin): ≤ 2 uker

      • Annen cytotoksisk kjemoterapi: ≤ 3 uker
      • Småmolekylær målrettet terapi: ≤ 2 uker
      • Biologisk terapi, stort molekyl målrettet terapi eller immunterapi: ≤ 4 uker
   3. Histologisk diagnose av plattecellekarsinom, adenosquamøst karsinom eller udifferensiert karsinom i gallegangene.
   4. Obstruktiv gulsott som ikke er tilstrekkelig lindret (bilirubin ikke redusert til protokoll-spesifiserte grenser).
   5. Andre maligniteter innen de siste 5 år, unntatt adekvat behandlet basalcellekarsinom eller plattecellekarsinom i huden eller carcinoma in situ i livmorhalsen.
   6. Noen historie eller nåværende tegn på hjernemetastaser.
   7. Hepatisk tumørbyrde ≥ 70 % av total levervolum, etter forskerens vurdering.
   8. Stor kirurgi eller invasiv prosedyre innen 4 uker før inkludering, med mindre sårheling er fullført (unntak: venekateterisering, perkutan drenering eller gallegangsdrenering for obstruktiv gulsott).
   9. Lokoregional anti-tumor terapi innen 4 uker, inkludert transarteriell kemoembolisering (TACE), kryoablasjon eller radiofrekvensablasjon av levermetastaser.
   10. Klinisk signifikante elektrolyttforstyrrelser, etter forskerens vurdering.
   11. Ukontrollert hypertensjon (systolisk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk ≥ 90 mmHg) til tross for optimal medisinsk behandling.
   12. Høy risiko for fatal vaskulær invasjon/blødning etter forskerens mening (f.eks. tumor som sannsynligvis vil erodere et større blodkar under studien).

   13. Blødningsdiatese eller signifikant blødningshistorie innen 3 måneder, inkludert:

       • > 30 mL blødning, hematemese, melena eller hematokesi

       • Hemoptysé (> 5 mL ferskt blod innen 4 uker)

       • Medfødt eller ervervet koagulopati
       • Klinisk relevante hemorragiske hendelser (f.eks. gastrointestinal blødning, hemorragisk magesår).

   14. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert:

       • Akutt myokardieinfarkt, alvorlig/ustabil angina pectoris eller bypasskirurgi innen 6 måneder

       • New York Heart Association (NYHA) klasse > II kongestiv hjertefeil

       • Symptomatisk ventrikulær arytmi som krever medisinering

       • QTc-intervall ≥ 480 ms på EKG.

   15. Aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon ≥ CTCAE grad 2.
   16. Vedvarende toksisitet > CTCAE grad 2 fra tidligere kreftbehandling (unntatt hårtap, lymfopeni eller ≤ grad 2 oksaliplatin-relatert nevropati). Pasienter med tidligere immun-relaterte bivirkninger som har gått tilbake til utgangspunkt eller er stabile på erstatningsterapi kan inkluderes etter spesialistkonsultasjon.
   17. Graviditet (positiv graviditetstest) eller amming.

   18. Enhver tilstand som, etter forskerens mening, kan kompromittere pasientsikkerhet eller dataintegritet, inkludert:

       • Anfallslidelse som krever behandling

       • Klinisk signifikante metaboliske, fysiske eller laboratorieavvik

       • Enhver sykdomstilstand som kan forstyrre studie-deltakelse eller medføre urimelig risiko.

   19. Kjent HIV-infeksjon eller klinisk signifikant kronisk leversykdom, inkludert:

       • Aktiv hepatitt B-virus (HBV) infeksjon (HBV DNA > 1 × 10⁴ kopier/mL eller > 2000 IU/mL)
       • Hepatitt C-virus (HCV) infeksjon med påviselig HCV RNA (> 1 × 10³ kopier/mL)
       • Annen hepatitt, cirrose.
   20. Aktiv eller mistenkt autoimmun sykdom (f.eks. myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, SLE, RA, inflammatorisk tarmsykdom, MS, vaskulitt, glomerulonefritt, uveitt, hypofysitt). Unntak kan gjelde for vitiligo, psoriasis eller thyreoiditt som er kontrollert med erstatningsterapi.
   21. Enhver sosial eller medisinsk tilstand (f.eks. alkohol- eller rusmisbruk, alvorlig psykisk sykdom) som, etter forskerens skjønn, kan forstyrre etterlevelse av studieprosedyrer, kompromittere sikkerhet eller føre til for tidlig studieavslutning.