Badanie II fazy iparomlimabu i tuvonralimabu (QL1706) w skojarzeniu z paklitakselem związanym z albuminą i lenwatinibem jako terapia drugiej linii w przypadku nieoperacyjnego lub przerzutowego raka dróg żółciowych

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci dobrowolnie wyrażają zgodę na udział w badaniu, podpisują formularz świadomej zgody, wykazują dobrą współpracę i są gotowi uczestniczyć w wizytach kontrolnych.
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany nieoperacyjny lub przerzutowy rak dróg żółciowych (rak pęcherzyka żółciowego, rak dróg żółciowych lub rak brodawki Vatera typu trzustkowo-żółciowego).
3. Wiek 18–70 lat (włącznie) w momencie podpisania świadomej zgody, płeć męska lub żeńska.
4. Stan sprawności wg ECOG 0–1 i przewidywana długość życia ≥ 12 tygodni.
5. Otrzymanie jednej wcześniejszej linii leczenia systemowego zawierającej pochodną platyny, gemcytabinę lub fluoropirymidynę (nie taksan), z przeciwciałem PD-1/PD-L1 lub bez.
6. Pacjenci, u których po operacji z intencją wyleczenia wystąpiły przerzuty odległe, są kwalifikowani, jeśli otrzymali chemioterapię uzupełniającą bez taksanu i nawrót nastąpił < 6 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego.
7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana wg RECIST v1.1:

1. .Średnica zmiany ≥ 10 mm w kontrastowym badaniu MRI lub TK.
2. .Zmiany wcześniej leczone miejscowo można uznać za mierzalne, jeśli uległy progresji i spełniają kryteria RECIST v1.1.
3. .Zmiany wcześniej leczone za pomocą implantacji radioaktywnych nasion nie mogą być używane jako zmiany docelowe.

8. Brak klinicznie istotnej dysfunkcji układu sercowo-naczyniowego, płucnego, mózgowego lub innych głównych narządów.

9. Kryteria prawidłowej funkcji głównych narządów i szpiku kostnego

1. Hematologia • Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 4,0 × 10⁹/L

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Liczba płytek krwi ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hemoglobina ≥ 80 g/L

2. Krzepnięcie

   • Współczynnik INR ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
   • Czas kaolinowo-kefalinowy (APTT) ≤ 1,5 × GGN

3. Funkcja wątroby

   • Całkowite stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × GGN
   • AlAT i AspAT ≤ 3 × GGN – Pacjenci ze współistniejącymi przerzutami do wątroby mogą być włączeni, jeśli AlAT/AspAT ≤ 5 × GGN
   • W przypadku żółtaczki obturacyjnej: całkowite stężenie bilirubiny w surowicy musi być ≤ 1,5 × GGN po odpowiednim drenażu żółci wewnętrznym lub zewnętrznym
   • Albumina w surowicy ≥ 30 g/L

4. Funkcja nerek

   • Kreatynina w surowicy ≤ 2 × GGN
   • Klirens kreatyniny (CCr) ≥ 40 ml/min (wg Cockcrofta-Gaulta lub równoważnej metody)

5. Badanie moczu

   • Białko w moczu < 2+ w teście paskowym

   - Jeśli białko w moczu ≥ 2+, wymagane jest 24-godzinne zbieranie moczu i całkowite białko musi wynosić < 1,0 g, aby umożliwić włączenie

6. Funkcja tarczycy

   • TSH, wolna tyroksyna (FT4) i wolna trójjodotyronina (FT3) wszystkie w zakresie ±10 % normy instytucjonalnej

   • Pacjenci z nieautoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy, u których stężenia FT3/FT4 są utrzymywane w normie dzięki stabilnej terapii zastępczej, są kwalifikowani
   • Jeśli TSH wykracza poza powyższy zakres, należy ocenić FT3, FT4 i stan kliniczny; pacjenci mogą być włączeni, jeśli wyniki wskazują na nieostry, stabilny stan

7. Funkcja serca

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 60 % w badaniu echokardiograficznym dwuwymiarowym.

     10. Wymagania dotyczące antykoncepcji

   • Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować medycznie akceptowaną metodę antykoncepcji (np. wkładkę domaciczną, doustną antykoncepcję, prezerwatywę) od momentu badań przesiewowych do 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego; muszą mieć ujemny test β-hCG w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem i nie mogą karmić piersią.
   • Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce.

   Kryteria wykluczenia:

   1. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik leków badawczych (QL1706, paklitaksel związany z albuminą lub lenwatinib).

   2. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa w określonych okresach karencji przed pierwszą dawką leczenia badawczego:

      • Fluoropirymidyny (np. S-1, kapecytabina): ≤ 2 tygodnie

      • Inna chemioterapia cytotoksyczna: ≤ 3 tygodnie
      • Terapia celowana małocząsteczkowa: ≤ 2 tygodnie
      • Terapia biologiczna, celowana wielkocząsteczkowa lub immunoterapia: ≤ 4 tygodnie
   3. Rozpoznanie histologiczne raka płaskonabłonkowego, raka gruczołowo-płaskonabłonkowego lub raka niezróżnicowanego dróg żółciowych.
   4. Żółtaczka obturacyjna, która nie została odpowiednio opanowana (stężenie bilirubiny nie obniżyło się do limitów określonych w protokole).
   5. Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
   6. Jakakolwiek historia lub obecne dowody przerzutów do mózgu.
   7. Obciążenie wątroby guzem ≥ 70 % całkowitej objętości wątroby, w ocenie badacza.
   8. Duży zabieg chirurgiczny lub procedura inwazyjna w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, chyba że gojenie rany jest całkowite (wyjątki: cewnikowanie żylne, drenaż przezskórny lub drenaż żółci w przypadku żółtaczki obturacyjnej).
   9. Lokalno-regionalna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni, w tym przeztętnicza chemoembolizacja (TACE), krioablacja lub ablacja prądem o częstotliwości radiowej przerzutów do wątroby.
   10. Klinicznie istotne zaburzenia elektrolitowe, w ocenie badacza.
   11. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ≥ 140 mmHg i/lub rozkurczowe ≥ 90 mmHg) pomimo optymalnego leczenia.
   12. Wysokie ryzyko śmiertelnej inwazji naczyniowej/krwawienia w opinii badacza (np. guz prawdopodobnie uszkodzi duże naczynie podczas badania).

   13. Skaza krwotoczna lub istotny wywiad krwawień w ciągu 3 miesięcy, w tym:

       • > 30 ml krwawienia, wymioty krwawe, smoliste stolce lub krwawienie z odbytu

       • Krwioplucie (> 5 ml świeżej krwi w ciągu 4 tygodni)

       • Wrodzona lub nabyta skaza krwotoczna
       • Klinicznie istotne epizody krwotoczne (np. krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawiący wrzód żołądka).

   14. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym:

       • Ostry zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa lub operacja pomostowania aortalno-wieńcowego w ciągu 6 miesięcy

       • Niewydolność serca wg NYHA > II klasy

       • Objawowe zaburzenia rytmu komorowego wymagające leczenia

       • Odstęp QTc ≥ 480 ms w EKG.

   15. Aktywna lub niekontrolowana ciężka infekcja ≥ stopień 2 wg CTCAE.
   16. Utrzymujące się działania niepożądane > stopień 2 wg CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem łysienia, limfopenii lub ≤ stopnia 2 neuropatii związanej z oksaliplatyną). Pacjenci z wcześniejszymi działaniami niepożądanymi związanymi z układem odpornościowym, które ustąpiły do stanu wyjściowego lub są stabilne pod wpływem terapii zastępczej, mogą być włączeni po konsultacji specjalistycznej.
   17. Ciaża (dodatni test ciążowy) lub laktacja.

   18. Jakikolwiek stan, który w opinii badacza może narazić na szwank bezpieczeństwo pacjenta lub integralność danych, w tym:

       • Padaczka wymagająca leczenia

       • Klinicznie istotne nieprawidłowości metaboliczne, fizyczne lub laboratoryjne

       • Jakikolwiek stan chorobowy, który mógłby zakłócić udział w badaniu lub powodować nieuzasadnione ryzyko.

   19. Znane zakażenie HIV lub klinicznie istotna przewlekła choroba wątroby, w tym:

       • Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (DNA HBV > 1 × 10⁴ kopii/ml lub > 2000 IU/ml)
       • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z wykrywalnym RNA HCV (> 1 × 10³ kopii/ml)
       • Inne zapalenie wątroby, marskość wątroby.
   20. Aktywna lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna (np. miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, SLE, RZS, nieswoiste zapalenie jelit, SM, zapalenie naczyń, kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie błony naczyniowej, zapalenie przysadki). Wyjątki mogą dotyczyć bielactwa, łuszczycy lub zapalenia tarczycy, które jest kontrolowane za pomocą terapii zastępczej.
   21. Jakikolwiek stan społeczny lub medyczny (np. nadużywanie alkoholu lub narkotyków, ciężka choroba psychiczna), który w ocenie badacza mógłby zakłócić przestrzeganie procedur badania, narazić na szwank bezpieczeństwo lub prowadzić do przedwczesnego zakończenia badania.