慢性期慢性骨髄性白血病の治療を前進させる第2選択療法として、ダサチニブ併用の有無を問わないASCiminib（ASC2ADVANCE）

選定基準：

1. 患者は18歳以上であること
2. WHO基準に基づく慢性期CMLの診断であり、初回診断時のPCR検査によるBCR::ABL1融合遺伝子の存在を確認していること。可能であれば、骨髄形態検査でCML-CPを確認した上で、細胞遺伝学的検査またはFISH（蛍光in situハイブリダイゼーション）によるフィラデルフィア染色体またはその変異の確認が推奨される。フィラデルフィア染色体に加えて追加の染色体異常を有する患者も適格である。初回診断時のNGS検査は必須ではない。
3. ELN 2020の不応基準に基づき、抵抗性または不十分な反応により、スクリーニング時に第一選択TKI療法に対して警告または不応となっていること
4. BCR::ABL1転写産物タイプが、反応評価のための施設内RQ-PCR（リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応）検査で追跡可能であること
5. 適切に治療された非黒色腫皮膚癌、子宮頸部上皮内癌、適切に治療されたI期またはII期癌で完全寛解状態にあるもの、またはその他少なくとも5年間無病状態が続いている癌を除き、既往または併存する悪性腫瘍がないこと
6. 患者はASC未治療であること
7. 登録時に体細胞変異プロファイル検査を実施することに同意すること

8. 以下の基準を満たす適切な臓器機能を有すること：

   • クレアチニンクリアランスがCockcroft-Gault式を用いて計算した値で30 mL/分以上であること
   • 総ビリルビン（TBL）が3.0×ULN以下であり、AST/ALT上昇を伴わないこと。ギルバート症候群の参加者は、TBLが3.0×ULN以下または直接ビリルビンが1.5×ULN以下の場合にのみ含めることができる
   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が5.0×ULN以下であること
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が5.0×ULN以下であること
   • アルカリホスファターゼ（ALP）が2.5×ULN以下であること
   • 血清リパーゼが1.5×ULN以下であること。血清リパーゼがULNを超え1.5×ULN以下の場合、臨床的に有意でなく、急性膵炎の危険因子に関連していないと判断すること

9. 妊娠可能な女性（生理的に妊娠可能なすべての女性と定義）および生殖可能な男性は、インフォームドコンセント文書に署名した時点から、研究治療の最終投与後少なくとも7日間まで、適切な避妊法を使用することに同意しなければならない。自然な（自発的な）無月経が12ヶ月間続き、適切な臨床像（年齢、血管運動症状の既往など）を有する女性は、閉経後であり妊娠可能ではないとみなされる。許容される避妊方法には以下が含まれる（患者および/または患者のパートナーに適用可能）：

   1. 完全禁欲
   2. 経口、注射、または埋め込み型のホルモン避妊法の使用、または子宮内避妊器具（IUD）または子宮内システム（IUS）の挿入、または同等の有効性（失敗率<1%）を持つその他のホルモン避妊法（ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊など）の使用。経口避妊薬を使用する場合、女性は研究薬投与前に少なくとも3ヶ月間同じピルを安定して服用している必要がある。
   3. 女性不妊手術（研究治療開始の少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無を問わず）、子宮全摘出術、または両側卵管結紮術を受けていること）。卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態が追跡ホルモンレベル評価によって確認されている場合に限る。
   4. 男性不妊手術（スクリーニングの少なくとも6ヶ月前）。精管切除を受けた男性パートナーは、その患者の唯一のパートナーでなければならない。

除外基準：

1. インフォームドコンセントを提供できないこと
2. 既往の幹細胞移植または骨髄移植
3. 既往の加速期（AP）または急性転化期（BC）のCML診断
4. AP/BCへの進行後の既知のCML第二慢性期
5. ECOG performance statusが3以上であること

6. 以下のいずれかの心臓症状を有すること：

   1. 過去6ヶ月以内の心筋梗塞（MI）、冠動脈バイパス移植術（CABG）、または冠動脈ステント留置の既往
   2. 過去6ヶ月以内のコントロール不良狭心症またはコントロール不良うっ血性心不全（NYHAクラスIIIまたはIV）
   3. 先天性QT延長症候群の診断
   4. 臨床的に有意な心室性不整脈（心室頻拍、心室細動、またはトルサード・ド・ポワントなど）の既往
   5. 臨床的に有意でコントロール不良の心房細動、または継続的介入を必要とするその他の臨床的に関連する不整脈
   6. 事前心電図におけるQTc間隔の延長。具体的には、男性患者ではQTcFおよびQTcが450ms以上、女性患者では460ms以上。中央読影により決定された3回連続のベースライン心電図（QTcF式を使用）の平均値として報告すること。QTcFが450ms以上で電解質が正常範囲内でない場合、電解質を補正した後、患者をQTcについて再スクリーニングすること。
   7. DAS投与前に補正できない低カリウム血症または低マグネシウム血症を有する被験者
7. 有害事象のリスクを高める可能性のある併存疾患（以下に限定されない）：あらゆるグレードの胸水または心嚢液貯留、および肺動脈性高血圧

8. 癌に関連しない重篤な出血性疾患の既往、以下を含む：

   1. 診断された先天性出血性疾患（フォン・ヴィレブランド病など）
   2. 1年以内に診断された後天性出血性疾患（後天性第VIII因子抗体など）
   3. 進行中または最近（3ヶ月以内）の重篤な消化管出血
9. 各施設でSOCとして実施される施設内サンガーシーケンス検査によるASC耐性ABL1 KDM（ミリストイル化部位変異、T315I、M244V、V299L、F359）の存在（ABL1 KDM結果が利用可能な場合）
10. 血液学的または非血液学的毒性を含む有害事象により、最適反応を示しながら第一選択TKIを中止した既往
11. 再発性または慢性膵炎の既往
12. CYP3Aの強力な誘導剤による治療は許可されず、研究治療開始の少なくとも1週間前に代替薬に切り替える必要がある
13. 妊娠中または授乳中の女性
14. 登録前30日以内、または試験薬の5半減期以内（いずれか長い方）の先行治験への参加
15. 既知の中枢神経系浸潤（CNS関与の疑いがない場合、腰椎穿刺は不要）

16. 既知の慢性B型肝炎（HBV）または慢性C型肝炎（HCV）感染の既往。B型肝炎表面抗原（HBs Ag）およびB型肝炎コア抗体（HBc Ab/anti HBc）の検査はスクリーニング時に実施される。抗HBcが陽性の場合、スクリーニング時にHBV-DNA評価を実施しなければならない。HBV-DNA陽性またはHBsAg陽性の患者は研究に登録してはならない。

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