ASCiminib, в комбинации с дазатинибом или без него, в качестве терапии второй линии для УЛУЧШЕНИЯ лечения хронического миелолейкоза в хронической фазе (ASC2ADVANCE)

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте ≥18 лет
2. Диагноз ХМЛ в хронической фазе согласно критериям ВОЗ, основанный на наличии гена слияния BCR::ABL1 по данным ПЦР при первоначальной диагностике. Рекомендуется подтверждение, по возможности, путем демонстрации Филадельфийской хромосомы или её вариантов с помощью цитогенетики или FISH (флуоресцентной гибридизации in situ) в дополнение к морфологии костного мозга, подтверждающей ХМЛ-ХФ. Пациенты с дополнительными хромосомными аномалиями помимо Филадельфийской хромосомы подходят. Тестирование методом NGS при первоначальной диагностике не требуется.
3. Предупреждение или неудача первой линии терапии ингибиторами тирозинкиназы на момент скрининга из-за резистентности или субоптимального ответа (на основе критериев неудачи ELN 2020)
4. Тип транскрипта BCR::ABL1 отслеживается с помощью институционального теста RQ-PCR (количественной ПЦР в реальном времени) для оценки ответа
5. Отсутствие предшествующих или сопутствующих злокачественных новообразований, за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки, адекватно пролеченного рака I или II стадии, от которого пациент находится в полной ремиссии, или любого другого рака, от которого пациент свободен от заболевания не менее пяти лет
6. Пациенты должны быть наивны к АСК
7. Согласие на проведение тестирования соматического мутационного профиля при включении

8. Адекватная функция органов, определяемая:

   • Уровень клиренса креатинина ≥ 30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта
   • Общий билирубин (ОБ) ≤ 3,0 ВГН без повышения АСТ/АЛТ; участники с синдромом Жильбера могут быть включены только если ОБ ≤ 3,0 × ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 × ВГН
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5,0 × ВГН
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 5,0 × ВГН
   • Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН
   • Сывороточная липаза ≤ 1,5 × ВГН. При сывороточной липазе > ВГН и ≤ 1,5 × ВГН значение следует считать клинически незначимым и не связанным с факторами риска острого панкреатита

9. Женщины детородного потенциала (определяются как все женщины, физиологически способные забеременеть) и фертильные мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию с момента подписания информированного согласия и в течение как минимум 7 дней после последней дозы исследуемого лечения. Женщины считаются постменопаузальными и не имеющими детородного потенциала, если у них был 12-месячный период естественной (спонтанной) аменореи с соответствующим клиническим профилем (т.е. возраст, история вазомоторных симптомов). Допустимые методы контрацепции включают следующие (применимо к пациенту и/или партнеру(ам) пациента):

   1. Полное воздержание
   2. Использование оральных, инъекционных или имплантируемых гормональных методов контрацепции или установка внутриматочного устройства (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, имеющих сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормонального вагинального кольца или трансдермальной гормональной контрацепции. В случае использования оральной контрацепции женщины должны быть стабильны на одном и том же препарате не менее 3 месяцев до приема исследуемого препарата.
   3. Женская стерилизация (перенесена хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без) тотальная гистерэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения). В случае только овариэктомии — только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
   4. Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Васектомированный партнер-мужчина должен быть единственным партнером для данного пациента.

Критерии исключения:

1. Непредоставление информированного согласия
2. Предшествующая трансплантация стволовых клеток или костного мозга
3. Предыдущий диагноз ХМЛ в фазе акселерации (ФА) или бластного криза (БК)
4. Известная вторая хроническая фаза ХМЛ после предыдущей прогрессии до ФА/БК
5. Общее состояние по шкале ECOG ≥3.

6. Любой из следующих сердечных симптомов:

   1. Анамнез инфаркта миокарда (ИМ), операции коронарного шунтирования (АКШ) или установки коронарного стента в течение последних шести месяцев
   2. Неконтролируемая стенокардия или неконтролируемая застойная сердечная недостаточность (III или IV класс по NYHA) в течение последних шести месяцев.
   3. Диагностированный врожденный синдром удлиненного интервала QT
   4. Любой анамнез клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия)
   5. Клинически значимая, неконтролируемая фибрилляция предсердий или другие клинически значимые аритмии, требующие постоянного вмешательства.
   6. Удлиненный интервал QTc на предварительной электрокардиограмме. Конкретно, QTcF и QTc ≥450 мс для пациентов мужского пола или ≥460 мс для пациентов женского пола. Должно быть сообщено как среднее значение трех последовательных исходных ЭКГ (с использованием формулы QTcF), определенное централизованным чтением. Если QTcF ≥450 мс и электролиты не в пределах нормы, электролиты должны быть скорректированы, а затем пациент повторно проскринирован на QTc.
   7. Субъекты с гипокалиемией или гипомагниемией, если их нельзя скорректировать до введения DAS.
7. Сопутствующее заболевание, которое может увеличить риск токсичности, включая, но не ограничиваясь: плевральный или перикардиальный выпот любой степени и легочная артериальная гипертензия.

8. Анамнез значительного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком, включая любое из следующего:

   1. Диагностированное врожденное нарушение свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда)
   2. Диагностированное приобретенное нарушение свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII).
   3. Текущее или недавнее (≤ 3 месяцев) значительное желудочно-кишечное кровотечение
9. Наличие резистентной к АСК мутации KDM гена ABL1 (миристоилированный сайт мутации, T315I, M244V, V299L, F359) с использованием институционального теста секвенирования по Сэнгеру в каждом центре в качестве стандарта медицинской помощи (если результат KDM ABL1 доступен).
10. Анамнез прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназы первой линии (с оптимальным ответом) из-за нежелательных явлений, включая гематологические или негематологические токсичности
11. Анамнез рецидивирующего или хронического панкреатита
12. Лечение сильными индукторами CYP3A не допускается и должно быть заменено на альтернативное как минимум за одну неделю до начала исследуемого лечения
13. Беременные или кормящие (лактирующие) женщины
14. Участие в предыдущем исследовательском исследовании в течение 30 дней до включения или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше.
15. Известная инфильтрация центральной нервной системы (при отсутствии подозрения на вовлечение ЦНС люмбальная пункция не требуется).

16. Известный анамнез хронической инфекции вирусом гепатита B (HBV) или хронической инфекции вирусом гепатита C (HCV). Тестирование на поверхностный антиген гепатита B (HBs Ag) и антитела к ядерному антигену гепатита B (HBc Ab/anti HBc) будет проведено при скрининге. Если anti-HBc положительный, оценка ДНК HBV должна быть проведена при скрининге. Пациенты с положительной ДНК HBV или положительным HBsAg не должны быть включены в исследование.

    -