ASCiminib, Dasatinib-yhdistelmän kanssa tai ilman, 2. linjan hoidoksi kroonisen myelogeenisen leukemian kroonisen vaiheen hoidon edistämiseksi (ASC2ADVANCE)

Ottamiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat ≥18 vuoden ikäisiä
2. KML-diagnoosi kroonisessa vaiheessa WHO-kriteerien mukaisesti perustuen BCR::ABL1-fuusio-geenin PCR-todentamiseen alkuperäisessä diagnoosissa. Vahvistaminen on suositeltavaa, jos mahdollista, osoittamalla Philadelphia-kromosomi tai sen muunnokset sytogenetiikalla tai FISH-menetelmällä (Fluorescence In Situ Hybridization) lisäksi luuytimen morfologian vahvistaessa KML-KP. Potilaat, joilla on lisäkromosomipoikkeavuuksia Philadelphia-kromosomin lisäksi, ovat kelvollisia. NGS-testaus alkuperäisessä diagnoosissa ei ole vaadittu.
3. Varoitus tai epäonnistuminen ensimmäisessä TKI-hoidossa seulontavaiheessa resistenssin tai alhaisen vastemuutoksen vuoksi (perustuen ELN 2020 epäonnistumiskriteereihin)
4. BCR::ABL1-transkriptiotyyppi on seurattavissa laitoksen RQ-PCR-testauksella (Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction) vastemuutoksen arviointia varten
5. Ei aiempaa tai samanaikaista syöpää, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ei-melanoomaa ihosyöpää, kohdunkaulan carcinoma-in-situa, asianmukaisesti hoidettua vaiheen I tai II syöpää, josta potilas on täydellisessä remissiossa, tai mitä tahansa muuta syöpää, josta potilas on ollut sairausvapaa vähintään viisi vuotta
6. Potilaiden on oltava ASC-naivuja
7. Suvaitsevat suorittaa somaattisen mutaatioprofiilitestauksen rekisteröitymisessä

8. Riittävä elinten toiminta määriteltynä:

   • Kreatiniinin puhdistumistaso ≥ 30 ml/min laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla
   • Kokonaisbilirubiini (TBL) ≤ 3,0 ULN ilman AST/ALT-korotusta; osallistujia, joilla on Gilbertin oireyhtymä, voidaan ottaa mukaan vain, jos TBL ≤ 3,0 × ULN tai suora bilirubiini ≤ 1,5 × ULN
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 5,0 × ULN
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 5,0 × ULN
   • Alkaliinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN
   • Seerumin lipaasi ≤ 1,5 × ULN. Seerumin lipaasille > ULN ja ≤ 1,5 × ULN arvoa tulee pitää ei-kliinisesti merkittävänä eikä liittyvänä akuutin haimatulehduksen riskitekijöihin

9. Lapsentekoiän naiset (määritelty kaikki naiset, jotka fyysisesti kykenevät tulemaan raskaaksi) ja hedelmälliset miehet suostuvat käyttämään riittävää ehkäisyä informoidun suostumuksen antamishetkestä ja vähintään 7 päivää viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Naisia pidetään menopaussin jälkeen olevina eivätkä he ole lapsentekoiässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaanista) amenorrhoeaa sopivalla kliinisellä profiililla (eli ikä, vasomotoristen oireiden historia). Hyväksyttävät ehkäisymenetelmät sisältävät seuraavat (sovelletaan potilaaseen ja/tai potilaan kumppaniin):

   1. Täysi pidättäytyminen
   2. Suun kautta otettavien, ruiskutettavien tai istutettavien hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdun sisäisen laitteen (IUD) tai kohdun sisäisen järjestelmän (IUS) sijoittaminen tai muut verrattavan tehokkaat hormonaaliset ehkäisymenetelmät (epäonnistumisprosentti <1%), esimerkiksi hormonaalinen vaginaalirengas tai ihon läpi tapahtuva hormonaalinen ehkäisy. Suun kautta otettavan ehkäisyn tapauksessa naisten tulisi olla olleet vakaasti samassa pillerissä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen ottamista.
   3. Naisterveys (on tehty kirurginen molemminpuolinen oophorektomia (hysterektomian kanssa tai ilman) täysi hysterektomia tai molemminpuolinen tubaaliligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista). Vain oophorektomian tapauksessa, vain kun naisen lisääntymiskunto on vahvistettu seurantahormonitasojen arvioinnilla.
   4. Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Vasektomisoituneen mieskumppanin tulisi olla ainoa kumppani kyseiselle potilaalle.

Poissulkemiskriteerit:

1. Informoidun suostumuksen antamatta jättäminen
2. Aiempi kantasolu- tai luuytimen siirto
3. Aiempi KML-diagnoosi kiihtyneessä vaiheessa (AP) tai blastikriisissä (BC)
4. Tunnettu toinen krooninen KML-vaihe aiemman etenemisen jälkeen AP/BC-vaiheeseen
5. ECOG-toimintakyky ≤3.

6. Mikä tahansa seuraavista sydänoireista:

   1. Myokardiaali-infarktin (MI), sepelvaltimon ohitusleikkauksen (CABG) tai sepelvaltimon stentin asennuksen historia viimeisen kuuden kuukauden aikana
   2. Hallitsematon angina pectoris tai hallitsematon kongestio sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III tai IV) viimeisen kuuden kuukauden aikana.
   3. Diagnosoitu synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä
   4. Mikä tahansa kliinisesti merkittävien kammioperäisten rytmihäiriöiden historia (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai Torsades de pointes)
   5. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon eteisvärinä tai muut kliinisesti merkitykselliset rytmihäiriöt, jotka vaativat jatkuvaa hoitoa.
   6. Pidentynyt QTc-väli ennakkoon tehdyssä elektrokardiogrammissa. Erityisesti QTcF ja QTc ≥450 ms miespotilaille tai ≥460 ms naispotilaille. Raportoitu kolmen peräkkäisen perustason EKG:n keskiarvona (käyttäen QTcF-kaavaa) keskitetyn lukeman mukaan. Jos QTcF ≥450 ms ja elektrolyytit eivät ole normaalialueella, elektrolyytit tulisi korjata ja potilas seulota uudelleen QTc:lle.
   7. Potilaat, joilla on hypokalemia tai hypomagnesemia, jos sitä ei voida korjata ennen DAS:n antamista.
7. Samanaikainen lääketieteellinen tila, joka voi lisätä myrkyllisyyden riskiä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: minkä tahansa asteen pleura- tai perikardiariesi ja keuhkovaltimoiden hypertensio.

8. Merkittävän verenvuotohäiriön historia, joka ei liity syöpään, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

   1. Diagnosoitu synnynnäinen verenvuotohäiriö (esim. von Willebrandin tauti)
   2. Diagnosoitu hankittu verenvuotohäiriö viimeisen vuoden aikana (esim. hankitut anti-faktori VIII-vasta-aineet).
   3. Käynnissä oleva tai äskettäinen (≤3 kuukautta) merkittävä ruoansulatuskanavan verenvuoto
9. ASC-resistentin ABL1 KDM:n (myristolyytti-sivumutaatio, T315I, M244V, V299L, F359) läsnäolo käyttäen laitoksen Sanger-sekvensointitestiä kussakin keskuksessa SOC:na (jos ABL1 KDM-tulos on saatavilla).
10. Ensimmäisen linjan TKI-hoidon keskeyttämisen historia (optimaalisella vastemuutoksella) haittavaikutusten vuoksi, mukaan lukien hematologiset tai ei-hematologiset myrkytykset
11. Toistuvan tai kroonisen haimatulehduksen historia
12. Vahvojen CYP3A-induktoreiden hoito ei ole sallittua ja niistä tulisi siirtyä vaihtoehtoiseen hoitoon vähintään viikko ennen tutkimushoidon aloittamista
13. Raskaana olevat tai imettävät naiset
14. Osallistuminen aiempaan tutkimustutkimukseen 30 päivän kuluessa ennen rekisteröitymistä tai tutkimustuotteen 5 puoliintumisajan sisällä, kumpi on pidempi.
15. Tunnettu keskushermoston infiltraatio (ilman epäilyä CNS-osallistumisesta, lumbaalipunktio ei ole vaadittu).

16. Tunnettu kroonisen hepatiitti B:n (HBV) tai kroonisen hepatiitti C:n (HCV) infektion historia. Hepatitiitti B-pinta-antigeenin (HBs Ag) ja hepatiitti B-ydin vasta-aineen (HBc Ab/anti HBc) testaus suoritetaan seulonnassa. Jos anti-HBc on positiivinen, HBV-DNA-arviointi on suoritettava seulonnassa. Potilaita, joilla on positiivinen HBV-DNA tai positiivinen HBsAg, ei saa ottaa mukaan tutkimukseen.

    -