ASCiminib, mit oder ohne Kombination mit Dasatinib, als Zweitlinientherapie zur FORTSCHRITT der Behandlung für chronisch myeloische Leukämie in chronischer Phase (ASC2ADVANCE)

Einschlusskriterien:

1. Patienten ≥18 Jahre alt
2. Diagnose einer CML in chronischer Phase gemäß WHO-Kriterien basierend auf dem Nachweis des BCR::ABL1-Fusionsgens durch PCR bei der Erstdiagnose. Eine Bestätigung wird empfohlen, falls möglich, durch den Nachweis des Philadelphia-Chromosoms oder Varianten durch Zytogenetik oder FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) zusätzlich zur Knochenmarkmorphologie, die CML-CP bestätigt. Patienten mit zusätzlichen chromosomalen Anomalien neben dem Philadelphia-Chromosom sind teilnahmeberechtigt. Eine NGS-Testung bei der Erstdiagnose ist nicht erforderlich.
3. Warnung oder Versagen der Erstlinien-TKI-Therapie zum Zeitpunkt des Screenings aufgrund von Resistenz oder suboptimalem Ansprechen (basierend auf den ELN-2020-Versagenskriterien)
4. Der BCR::ABL1-Transkripttyp ist mit institutioneller RQ-PCR (Echtzeit-Quantitative Polymerase-Kettenreaktion) zur Ansprechbewertung nachverfolgbar
5. Keine früheren oder gleichzeitigen Malignome, außer adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, adäquat behandeltem Stadium-I- oder -II-Krebs, von dem der Patient in vollständiger Remission ist, oder anderer Krebsarten, von denen der Patient mindestens fünf Jahre krankheitsfrei war
6. Patienten müssen ASC-naiv sein
7. Einverständnis zur Durchführung eines somatischen Mutationsprofiltests bei der Einschreibung

8. Adäquate Organfunktion definiert durch:

   • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel
   • Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 3,0-fache obere Normgrenze (ULN) ohne AST-/ALT-Erhöhung; Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom dürfen nur eingeschlossen werden, wenn TBL ≤ 3,0-fache ULN oder direktes Bilirubin ≤1,5-fache ULN
   • Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 5,0-fache ULN
   • Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 5,0-fache ULN
   • Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5-fache ULN
   • Serumlipase ≤ 1,5-fache ULN. Bei Serumlipase > ULN und ≤ 1,5-fache ULN sollte der Wert als klinisch nicht signifikant und nicht mit Risikofaktoren für akute Pankreatitis assoziiert betrachtet werden

9. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können) und fruchtbare Männer müssen der Verwendung angemessener Kontrazeptiva ab Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und für mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen. Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. Alter, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) hatten. Akzeptable Verhütungsmethoden umfassen Folgendes (anwendbar auf den Patienten und/oder Partner des Patienten):

   1. Vollständige Enthaltsamkeit
   2. Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen hormoneller Kontrazeption mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate <1%), z. B. Hormonring oder transdermale hormonelle Kontrazeption. Bei oraler Kontrazeption sollten Frauen mindestens 3 Monate vor Einnahme des Studienmedikaments stabil auf derselben Pille gewesen sein.
   3. Sterilisation der Frau (chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Studienbehandlung). Bei alleiniger Ovarektomie nur, wenn der Reproduktionsstatus der Frau durch Nachuntersuchung der Hormonspiegel bestätigt wurde.
   4. Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Ein vasektomierter männlicher Partner sollte der einzige Partner für diesen Patienten sein.

Ausschlusskriterien:

1. Fehlende Einwilligungserklärung
2. Frühere Stammzell- oder Knochenmarktransplantation
3. Frühere Diagnose einer CML in beschleunigter Phase (AP) oder Blastenkrise (BC)
4. Bekannte zweite chronische Phase der CML nach vorherigem Fortschreiten zu AP/BC
5. ECOG-Leistungsstatus ≥3.

6. Eines der folgenden kardialen Symptome:

   1. Anamnese von Myokardinfarkt (MI), Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) oder Koronarstentimplantation innerhalb der letzten sechs Monate
   2. Unkontrollierte Angina pectoris oder unkontrollierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) innerhalb der letzten sechs Monate.
   3. Diagnostiziertes angeborenes Long-QT-Syndrom
   4. Jegliche Anamnese klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsade-de-pointes)
   5. Klinisch signifikantes, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder andere klinisch relevante Arrhythmien, die eine fortlaufende Intervention erfordern.
   6. Verlängertes QTc-Intervall im Eintritts-EKG. Speziell QTcF und QTc ≥ 450 ms für männliche Patienten oder ≥ 460 ms für weibliche Patienten. Als Durchschnitt von drei seriellen Basis-ECGs (unter Verwendung der QTcF-Formel) gemäß zentraler Auswertung zu berichten. Wenn QTcF ≥ 450 ms und Elektrolyte nicht im Normbereich liegen, sollten Elektrolyte korrigiert und der Patient dann erneut auf QTc gescreent werden.
   7. Probanden mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, wenn sie nicht vor DAS-Verabreichung korrigiert werden können.
7. Gleichzeitige medizinische Erkrankung, die das Toxizitätsrisiko erhöhen kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Pleura- oder Perikarderguss jeglichen Grades und pulmonale arterielle Hypertonie.

8. Anamnese einer signifikanten, nicht krebsbedingten Blutungsstörung, einschließlich einer der folgenden:

   1. Diagnostizierte angeborene Blutungsstörung (z. B. Von-Willebrand-Krankheit)
   2. Diagnostizierte erworbene Blutungsstörung innerhalb eines Jahres (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper).
   3. Laufende oder kürzliche (≤ 3 Monate) signifikante gastrointestinale Blutung
9. Vorliegen einer ASC-resistenten ABL1-KDM (Myristoylierungsstellenmutation, T315I, M244V, V299L, F359) unter Verwendung des institutionellen Sanger-Sequenzierungstests in jedem Zentrum als Standard of Care (falls das ABL1-KDM-Ergebnis verfügbar ist).
10. Anamnese eines Abbruchs der Erstlinien-TKI-Therapie (mit optimalem Ansprechen) aufgrund von unerwünschten Ereignissen einschließlich hämatologischer oder nicht-hämatologischer Toxizitäten
11. Anamnese von rezidivierender oder chronischer Pankreatitis
12. Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren ist nicht erlaubt und sollte mindestens eine Woche vor Beginn der Studienbehandlung auf eine Alternative umgestellt werden
13. Schwangere oder stillende Frauen
14. Teilnahme an einer früheren Untersuchungsstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, was länger ist.
15. Bekannter ZNS-Befall (bei fehlendem Verdacht auf ZNS-Beteiligung ist keine Lumbalpunktion erforderlich).

16. Bekannte Anamnese einer chronischen Hepatitis B (HBV) oder chronischen Hepatitis C (HCV). Ein Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs Ag) und Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBc Ab/anti HBc) wird beim Screening durchgeführt. Wenn anti-HBc positiv ist, muss eine HBV-DNA-Bestimmung beim Screening erfolgen. Patienten mit positiver HBV-DNA oder positivem HBsAg dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden.

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