ASCiminib, Com ou Sem Combinação de Dasatinib, como Terapia de 2ª Linha para AVANÇAR no Tratamento da Leucemia Mieloide Crónica em Fase Crónica (ASC2ADVANCE)

Critérios de Inclusão:

1. Pacientes ≥18 anos de idade
2. Diagnóstico de LMC em fase crónica de acordo com os critérios da OMS com base na presença do gene de fusão BCR::ABL1 por PCR no diagnóstico original. É recomendada confirmação, se possível, pela demonstração do cromossoma Filadélfia ou variantes por citogenética ou FISH (Hibridização In Situ por Fluorescência) além da morfologia da medula óssea que confirme LMC-FC. Pacientes com anomalias cromossómicas adicionais além do cromossoma Filadélfia são elegíveis. Teste NGS no diagnóstico inicial não é necessário.
3. Aviso ou falha na primeira linha de terapia com TKI no momento do rastreio devido a resistência ou resposta subótima (com base nos critérios de falha ELN 2020)
4. O tipo de transcrito BCR::ABL1 é rastreável com teste RQ-PCR (Reação em Cadeia da Polimerase Quantitativa em Tempo Real) institucional para avaliação da resposta
5. Sem neoplasias prévias ou concomitantes, exceto cancro de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero, cancro em Estádio I ou II adequadamente tratado do qual o paciente está em remissão completa, ou qualquer outro cancro do qual o paciente está livre de doença há pelo menos cinco anos
6. Os pacientes devem ser naive a ASC
7. Concordar em realizar teste de perfil de mutação somática na inscrição

8. Função orgânica adequada definida por:

   • Nível de depuração da creatinina ≥ 30 mL/min calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault
   • Bilirrubina total (TBL) ≤ 3,0 ULN sem aumento de AST/ALT; participantes com síndrome de Gilbert só podem ser incluídos se TBL ≤ 3,0 x ULN ou bilirrubina direta ≤1,5 x ULN
   • Transaminase glutâmico-oxalacética (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Transaminase glutâmico-pirúvica (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN
   • Lipase sérica ≤ 1,5 x ULN. Para lipase sérica > ULN e ≤ 1,5 x ULN, o valor deve ser considerado não clinicamente significativo e não associado a fatores de risco para pancreatite aguda

9. Mulheres em idade fértil (definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar) e homens férteis devem concordar em usar contraceção adequada desde a assinatura do formulário de consentimento informado e por pelo menos 7 dias após a última dose do tratamento do estudo. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e não em idade fértil se tiverem tido 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com perfil clínico apropriado (ou seja, idade, história de sintomas vasomotores). Métodos aceitáveis de contraceção incluem os seguintes (aplicáveis ao paciente e/ou parceiro(s) do paciente):

   1. Abstinência total
   2. Uso de métodos hormonais de contraceção orais, injetados ou implantados ou colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contraceção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo anel vaginal hormonal ou contraceção hormonal transdérmica. No caso de uso de contraceção oral, as mulheres devem ter estado estáveis na mesma pílula por pelo menos 3 meses antes de tomar o medicamento do estudo.
   3. Esterilização feminina (ter realizado ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) histerectomia total ou ligadura tubar bilateral pelo menos seis semanas antes de tomar o tratamento do estudo). No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de seguimento.
   4. Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes do rastreio). Um parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente.

Critérios de Exclusão:

1. Falha em fornecer consentimento informado
2. Transplante prévio de células estaminais ou medula óssea
3. Diagnóstico prévio de LMC em fase acelerada (FA) ou crise blástica (CB)
4. Segunda fase crónica conhecida de LMC após progressão prévia para FA/CB
5. Estado de desempenho ECOG ≥3.

6. Qualquer um dos seguintes sintomas cardíacos:

   1. História de enfarte do miocárdio (EM), cirurgia de bypass da artéria coronária (CABG) ou colocação de stent coronário nos últimos seis meses
   2. Angina não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva não controlada (classe III ou IV da NYHA) nos últimos seis meses.
   3. Síndrome do QT longo congénita diagnosticada
   4. Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular ou Torsades de pointes)
   5. Fibrilhação auricular clinicamente significativa e não controlada ou outras arritmias clinicamente relevantes que requeiram intervenção contínua.
   6. Intervalo QTc prolongado no eletrocardiograma de pré-entrada. Especificamente, QTcF e QTc ≥ 450ms para pacientes do sexo masculino ou ≥ 460ms para pacientes do sexo feminino. A reportar como a média de três ECG de base seriados (usando a fórmula QTcF) conforme determinado por leitura central. Se QTcF ≥ 450 ms e os eletrólitos não estiverem dentro dos intervalos normais, os eletrólitos devem ser corrigidos e depois o paciente reavaliado para QTc.
   7. Sujeitos com hipocalemia ou hipomagnesemia se não puderem ser corrigidos antes da administração de DAS.
7. Condição médica concomitante, que pode aumentar o risco de toxicidade incluindo, mas não limitado a: Derrame pleural ou pericárdico de qualquer grau e hipertensão arterial pulmonar.

8. História de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado com cancro, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. Distúrbio hemorrágico congénito diagnosticado (por exemplo, doença de von Willebrand)
   2. Distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de um ano (por exemplo, anticorpos antifator VIII adquiridos).
   3. Sangramento gastrointestinal significativo em curso ou recente (≤ 3 meses)
9. Presença de mutação KDM ABL1 resistente a ASC (mutação do sítio de miristoilação, T315I, M244V, V299L, F359) usando teste de sequenciação Sanger institucional em cada centro como SOC (se o resultado KDM ABL1 estiver disponível).
10. História de descontinuação de TKI de primeira linha (com resposta ótima) devido a eventos adversos incluindo toxicidades hematológicas ou não hematológicas
11. História de pancreatite recorrente ou crónica
12. Tratamento com indutores fortes de CYP3A não é permitido e deve ser mudado para uma alternativa pelo menos uma semana antes do início do tratamento do estudo
13. Mulheres grávidas ou a amamentar (lactantes)
14. Participação num estudo investigacional prévio dentro de 30 dias antes da inscrição, ou dentro de 5 meias-vidas do produto investigacional, o que for mais longo.
15. Infiltração conhecida do sistema nervoso central (na ausência de suspeita de envolvimento do SNC, punção lombar não é necessária).

16. História conhecida de infeção crónica por Hepatite B (HBV) ou Hepatite C (HCV). Será realizado teste para antigénio de superfície da Hepatite B (HBs Ag) e anticorpo do núcleo da Hepatite B (HBc Ab/anti HBc) no rastreio. Se anti-HBc for positivo, a avaliação de HBV-DNA deve ser realizada no rastreio. Pacientes com HBV-DNA positivo ou HBsAg positivo não devem ser inscritos no estudo.

    -