ASCiminib, met of zonder combinatie met Dasatinib, als tweedelijnsbehandeling om de behandeling voor chronische myeloïde leukemie in chronische fase te VERBETEREN (ASC2ADVANCE)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten ≥18 jaar
2. Diagnose van CML in chronische fase volgens WHO-criteria gebaseerd op de aanwezigheid van het BCR::ABL1-fusiegen door PCR bij de oorspronkelijke diagnose. Bevestiging wordt aanbevolen, indien mogelijk, door aantoning van het Philadelphia-chromosoom of varianten door cytogenetica of FISH (Fluorescentie In Situ Hybridisatie) naast beenmergmorfologie die CML-CP bevestigt. Patiënten met extra chromosomale afwijkingen naast het Philadelphia-chromosoom komen in aanmerking. NGS-testen bij initiële diagnose is niet vereist.
3. Waarschuwing of falen van de eerste lijn van TKI-therapie ten tijde van screening vanwege resistentie of suboptimale respons (gebaseerd op de ELN 2020-faalcriteria)
4. BCR::ABL1-transcripttype is traceerbaar met institutionele RQ-PCR (Real-time Kwantitatieve Polymerase Kettingreactie)-testen voor responsbeoordeling
5. Geen eerdere of gelijktijdige maligniteiten, behalve adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker, carcinoma-in-situ van de baarmoederhals, adequaat behandelde stadium I of II kanker waarvan de patiënt in volledige remissie is, of enige andere kanker waarvan de patiënt minimaal vijf jaar ziektevrij is
6. Patiënten moeten ASC-naïef zijn
7. Akkoord met het uitvoeren van somatische mutatieprofieltesten bij inschrijving

8. Voldoende orgaanfunctie gedefinieerd door:

   • Creatinineklaring ≥ 30 mL/min berekend met de Cockcroft-Gault-formule
   • Totaal bilirubine (TBL) ≤ 3,0 ULN zonder AST/ALT-verhoging; deelnemers met het syndroom van Gilbert mogen alleen worden geïncludeerd als TBL ≤ 3,0 x ULN of direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN
   • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN. Voor serumlipase > ULN en ≤ 1,5 x ULN moet de waarde als niet klinisch significant worden beschouwd en niet geassocieerd met risicofactoren voor acute pancreatitis

9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch zwanger kunnen worden) en vruchtbare mannen moeten akkoord gaan met adequate anticonceptie vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemmingsverklaring en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd beschouwd als zij 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een passend klinisch profiel (d.w.z. leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen). Aanvaardbare anticonceptiemethoden omvatten het volgende (van toepassing op de patiënt en/of partner(s) van de patiënt):

   1. Totale onthouding
   2. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een spiraaltje (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) of andere vormen van hormonale anticonceptie met vergelijkbare effectiviteit (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie. In het geval van orale anticonceptie moeten vrouwen minimaal 3 maanden stabiel zijn geweest op dezelfde pil voordat ze het studiegeneesmiddel innemen.
   3. Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) totale hysterectomie of bilaterale tubaligatie ten minste zes weken voor inname van de studiebehandeling). In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelbepaling.
   4. Mannelijke sterilisatie (ten minste 6 maanden vóór screening). Een gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner voor die patiënt zijn.

Exclusiecriteria:

1. Geen geïnformeerde toestemming verleend
2. Eerdere stamcel- of beenmergtransplantatie
3. Eerdere diagnose van CML in versnelde fase (AP) of blastencrisis (BC)
4. Bekende tweede chronische fase van CML na eerdere progressie naar AP/BC
5. ECOG-prestatiestatus ≥3.

6. Een van de volgende cardiale symptomen:

   1. Voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI), coronaire bypassoperatie (CABG) of coronaire stentplaatsing in de afgelopen zes maanden
   2. Ongestabiliseerde angina pectoris of ongecontroleerd congestief hartfalen (NYHA-klasse III of IV) in de afgelopen zes maanden.
   3. Gediagnosticeerd congenitair lang QT-syndroom
   4. Enige voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of Torsades de pointes)
   5. Klinisch significante, ongecontroleerde atriumfibrilleren of andere klinisch relevante aritmieën die voortdurende interventie vereisen.
   6. Verlengd QTc-interval op pre-entry elektrocardiogram. Specifiek, QTcF en QTc ≥ 450ms voor mannelijke patiënten of ≥ 460ms voor vrouwelijke patiënten. Te rapporteren als het gemiddelde van drie opeenvolgende baseline ECG's (met de QTcF-formule) zoals bepaald door centrale beoordeling. Als QTcF ≥ 450 ms en elektrolyten niet binnen normale bereiken zijn, moeten elektrolyten worden gecorrigeerd en moet de patiënt opnieuw worden gescreend voor QTc.
   7. Proefpersonen met hypokaliëmie of hypomagnesiëmie als dit niet kan worden gecorrigeerd vóór DAS-toediening.
7. Gelijktijdige medische aandoening die het risico op toxiciteit kan verhogen, waaronder maar niet beperkt tot: Pleurale of pericardiale effusie van elke graad en pulmonale arteriële hypertensie.

8. Voorgeschiedenis van significante bloedingsstoornis niet gerelateerd aan kanker, waaronder een van de volgende:

   1. Gediagnosticeerde congenitale bloedingsstoornis (bijv. ziekte van von Willebrand)
   2. Gediagnosticeerde verworven bloedingsstoornis binnen één jaar (bijv. verworven anti-factor VIII-antilichamen).
   3. Lopende of recente (≤ 3 maanden) significante gastro-intestinale bloeding
9. Aanwezigheid van ASC-resistente ABL1 KDM (Myristoylaatplaatsmutatie, T315I, M244V, V299L, F359) met behulp van institutionele Sanger-sequentietest in elk centrum als SOC (indien het ABL1 KDM-resultaat beschikbaar is).
10. Voorgeschiedenis van stopzetting van eerste lijn TKI (met optimale respons) vanwege bijwerkingen waaronder hematologische of niet-hematologische toxiciteiten
11. Voorgeschiedenis van recidiverende of chronische pancreatitis
12. Behandeling met sterke CYP3A-inducers is niet toegestaan en moet ten minste één week vóór aanvang van de studiebehandeling worden overgeschakeld op een alternatief
13. Zwangere of zogende vrouwen
14. Deelname aan een eerder onderzoek binnen 30 dagen vóór inschrijving, of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van welke langer is.
15. Bekende infiltratie van het centrale zenuwstelsel (bij afwezigheid van verdenking op CNS-betrokkenheid is lumbaalpunctie niet vereist).

16. Bekende voorgeschiedenis van chronische hepatitis B (HBV) of chronische hepatitis C (HCV)-infectie. Testen op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBs Ag) en hepatitis B-kernantilichaam (HBc Ab/anti HBc) zal worden uitgevoerd bij screening. Als anti-HBc positief is, moet HBV-DNA-evaluatie worden uitgevoerd bij screening. Patiënten met positief HBV-DNA of positieve HBsAg mogen niet worden ingeschreven in de studie.

    -