만성기 만성골수성백혈병 치료를 발전시키기 위한 2차 치료제로서 ASCiminib 단독 또는 Dasatinib 병용요법 (ASC2ADVANCE)

포함 기준:

1. 만 18세 이상의 환자
2. WHO 기준에 따른 만성기 CML 진단 (초기 진단 시 PCR을 통한 BCR::ABL1 융합 유전자 존재 확인). 가능한 경우, CML-CP를 확인하는 골수 형태학 검사 외에 세포유전학 또는 FISH(형광 제자리 부합법)를 통해 필라델피아 염색체 또는 변이체를 확인하는 것이 권장됩니다. 필라델피아 염색체 외에 추가적인 염색체 이상이 있는 환자는 적격입니다. 초기 진단 시 NGS 검사는 필요하지 않습니다.
3. 저항성 또는 최적이 아닌 반응(ELN 2020 실패 기준에 기반)으로 인한 1차 TKI 치료에 대한 경고 또는 실패 (선별 시점)
4. BCR::ABL1 전사체 유형이 반응 평가를 위한 기관별 RQ-PCR(실시간 정량 중합효소 연쇄 반응) 검사로 추적 가능
5. 적절히 치료된 비흑색종 피부암, 자궁경부 상피내암종, 적절히 치료된 1기 또는 2기 암으로 완전 관해 상태인 경우, 또는 최소 5년 동안 질병이 없는 다른 암을 제외하고, 이전 또는 동시성 악성종양 없음
6. 환자는 ASC 미경험자여야 함
7. 등록 시 체세포 돌연변이 프로파일 검사 수행에 동의

8. 다음으로 정의된 적절한 장기 기능:

   • Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산한 크레아티닌 청소율 ≥ 30 mL/min
   • 총 빌리루빈(TBL) ≤ 3.0 ULN (AST/ALT 증가 없음). 길베르트 증후군이 있는 참가자는 TBL ≤ 3.0 x ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤1.5 x ULN인 경우에만 포함될 수 있습니다.
   • 아스파테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 5.0 x ULN
   • 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 5.0 x ULN
   • 알칼리성 인산가수분해효소(ALP) ≤ 2.5 x ULN
   • 혈청 리파제 ≤ 1.5 x ULN. 혈청 리파제 > ULN 및 ≤ 1.5 x ULN인 경우, 값은 임상적으로 유의하지 않고 급성 췌장염 위험 요인과 관련이 없는 것으로 간주되어야 합니다.

9. 임신 가능 여성(생리적으로 임신 가능한 모든 여성으로 정의) 및 가임기 남성은 서면 동의서 서명 시부터 연구 치료 마지막 투여 후 최소 7일 동안 적절한 피임법 사용에 동의해야 합니다. 여성은 12개월 동안 자연(자발적) 무월경과 적절한 임상 프로필(예: 연령, 혈관운동성 증상 병력)이 있는 경우 폐경 후로 간주되며 임신 가능성이 없습니다. 허용되는 피임 방법은 다음과 같습니다(환자 및/또는 환자의 파트너에게 적용 가능):

   1. 완전 금욕
   2. 경구, 주사 또는 이식형 호르몬 피임법 사용 또는 자궁내 장치(IUD) 또는 자궁내 시스템(IUS) 삽입 또는 비교 가능한 효능(실패율 <1%)을 가진 기타 형태의 호르몬 피임법 사용(예: 호르몬 질 링 또는 경피 호르몬 피임법). 경구 피임약 사용의 경우, 여성은 연구 약물 복용 전 최소 3개월 동안 동일한 알약을 꾸준히 복용했어야 합니다.
   3. 여성 불임 수술(연구 치료 시작 최소 6주 전에 양측 난소절제술(자궁절제술 유무에 관계없이) 또는 전자궁절제술 또는 양측 난관결찰술 시행). 난소절제술만 시행된 경우, 여성의 생식 상태가 추적 호르몬 수준 평가로 확인된 경우에만 해당됩니다.
   4. 남성 불임 수술(선별 최소 6개월 전). 정관수술을 받은 남성 파트너는 해당 환자의 유일한 파트너여야 합니다.

제외 기준:

1. 서면 동의서 제공 실패
2. 이전 줄기세포 또는 골수 이식
3. 이전 가속기(AP) 또는 폭발기(BC) CML 진단 병력
4. 이전 AP/BC 진행 후 알려진 두 번째 만성기 CML
5. ECOG 수행 상태 ≥3.

6. 다음 심장 증상 중 하나:

   1. 과거 6개월 내 심근경색(MI), 관상동맥우회술(CABG) 또는 관상동맥 스텐트 시술 병력
   2. 과거 6개월 내 조절되지 않는 협심증 또는 조절되지 않는 울혈성 심부전(NYHA 등급 III 또는 IV).
   3. 선천성 장 QT 증후군 진단
   4. 임상적으로 유의한 심실성 부정맥(예: 심실빈맥, 심실세동 또는 Torsades de pointes) 병력
   5. 임상적으로 유의하며 조절되지 않는 심방세동 또는 지속적 중재가 필요한 기타 임상적으로 관련된 부정맥.
   6. 등록 전 심전도에서 연장된 QTc 간격. 구체적으로, 남성 환자의 경우 QTcF 및 QTc ≥ 450ms, 여성 환자의 경우 ≥ 460ms. 중앙 판독에 의해 결정된 세 번의 연속 기준 심전도(QQTcF 공식 사용)의 평균으로 보고됩니다. QTcF ≥ 450 ms이고 전해질이 정상 범위 내에 있지 않은 경우, 전해질을 교정한 후 환자를 QTc에 대해 재선별해야 합니다.
   7. DAS 투여 전 교정할 수 없는 경우 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증이 있는 대상자.
7. 독성 위험을 증가시킬 수 있는 동반 질환, 포함하되 이에 국한되지 않음: 모든 등급의 흉막 또는 심낭 삼출 및 폐동맥 고혈압.

8. 암과 관련되지 않은 유의한 출혈 장애 병력, 다음 중 하나 포함:

   1. 진단된 선천성 출혈 장애(예: 폰빌레브란트병)
   2. 1년 이내 진단된 후천성 출혈 장애(예: 후천성 항인자 VIII 항체).
   3. 진행 중이거나 최근(≤ 3개월)의 유의한 위장관 출혈
9. 각 기관에서 표준 진료로 시행하는 기관별 생어 염기서열 분석 검사를 통해 확인된 ASC 내성 ABL1 KDM(미리스톨레이트 부위 돌연변이, T315I, M244V, V299L, F359) 존재 (ABL1 KDM 결과가 이용 가능한 경우).
10. 혈액학적 또는 비혈액학적 독성을 포함한 부작용으로 인한 1차 TKI 중단(최적 반응 시) 병력
11. 재발성 또는 만성 췌장염 병력
12. CYP3A의 강력한 유도제 치료는 허용되지 않으며 연구 치료 시작 최소 1주일 전에 대체제로 전환해야 합니다
13. 임신 중이거나 수유 중인 여성
14. 등록 전 30일 이내 또는 연구용 제품의 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 이전 연구 참여.
15. 알려진 중추신경계 침윤 (CNS 침범 의심이 없는 경우, 요추천자 불필요).

16. 만성 B형 간염(HBV) 또는 만성 C형 간염(HCV) 감염 병력. B형 간염 표면 항원(HBs Ag) 및 B형 간염 코어 항체(HBc Ab/anti HBc) 검사가 선별 시 수행됩니다. anti-HBc가 양성인 경우, HBV-DNA 평가가 선별 시 수행되어야 합니다. 양성 HBV-DNA 또는 양성 HBsAg를 가진 환자는 연구에 등록되어서는 안 됩니다.

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