ASCiminib，联合或不联合达沙替尼，作为慢性期慢性髓性白血病二线治疗的进展性方案（ASC2ADVANCE）

纳入标准：

1. 患者年龄≥18岁
2. 根据WHO标准诊断为慢性期CML，需在原始诊断时通过PCR检测到BCR::ABL1融合基因。 建议如有可能通过细胞遗传学或FISH（荧光原位杂交）证明费城染色体或变异体，同时骨髓形态学确认CML-CP。 除费城染色体外伴有额外染色体异常的患者符合资格。 初始诊断时不要求进行NGS检测。
3. 筛查时因耐药性或次优反应（基于ELN 2020失败标准）对一线TKI治疗出现警告或失败
4. BCR::ABL1转录本类型可通过机构RQ-PCR（实时定量聚合酶链反应）检测进行追踪以评估疗效
5. 无既往或并发恶性肿瘤，除外充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、已充分治疗且患者完全缓解的I期或II期癌症，或患者已无病至少五年的任何其他癌症
6. 患者必须未接受过ASC治疗
7. 同意在入组时进行体细胞突变谱检测

8. 器官功能充足定义为：

   • 使用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率≥30 mL/min
   • 总胆红素（TBL）≤3.0倍正常值上限（ULN）且AST/ALT无升高；吉尔伯特综合征参与者仅当TBL≤3.0×ULN或直接胆红素≤1.5×ULN时可纳入
   • 天冬氨酸转氨酶（AST）≤5.0×ULN
   • 丙氨酸转氨酶（ALT）≤5.0×ULN
   • 碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN
   • 血清脂肪酶≤1.5×ULN。 对于血清脂肪酶>ULN且≤1.5×ULN的情况，应视为无临床意义且不伴有急性胰腺炎风险因素

9. 有生育能力的女性（定义为所有生理上能够怀孕的女性）和可生育男性必须同意从签署知情同意书时起至末次研究治疗后至少7天内采取充分避孕措施。 如果女性有12个月自然（自发）闭经并具有适当临床特征（即年龄、血管舒缩症状史），则视为绝经后且无生育能力。 可接受的避孕方法包括以下（适用于患者和/或患者伴侣）：

   1. 完全禁欲
   2. 使用口服、注射或植入激素避孕法，或放置宫内节育器（IUD）或宫内系统（IUS），或其他具有相当疗效（失败率<1%）的激素避孕形式，例如激素阴道环或透皮激素避孕。 若使用口服避孕药，女性应在服用研究药物前至少3个月稳定使用同一种药物。
   3. 女性绝育（在研究治疗前至少六周进行过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或双侧输卵管结扎术）。 若仅为卵巢切除术，仅当通过后续激素水平评估确认女性生殖状态后适用。
   4. 男性绝育（筛查前至少6个月）。 输精管切除术的男性伴侣应为该患者的唯一伴侣。

排除标准：

1. 未能提供知情同意
2. 既往干细胞或骨髓移植史
3. 先前诊断为加速期（AP）或急变期（BC）的CML
4. 已知在先前进展至AP/BC后出现CML第二慢性期
5. ECOG体能状态≥3。

6. 存在以下任一心脏症状：

   1. 过去六个月内心肌梗死（MI）、冠状动脉旁路移植术（CABG）或冠状动脉支架置入史
   2. 过去六个月内未控制的心绞痛或未控制的充血性心力衰竭（NYHA III级或IV级）。
   3. 诊断为先天性长QT综合征
   4. 任何有临床意义的室性心律失常史（如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）
   5. 有临床意义且未控制的心房颤动或其他需要持续干预的临床相关心律失常。
   6. 入组前心电图显示QTc间期延长。 具体而言，男性患者QTcF和QTc≥450ms或女性患者≥460ms。 应以中心读数为准，报告三次连续基线心电图（使用QTcF公式）的平均值。 如果QTcF≥450 ms且电解质不在正常范围内，应纠正电解质后重新筛查患者QTc。
   7. 如果低钾血症或低镁血症在DAS给药前无法纠正，则排除该受试者。
7. 并发可能增加毒性风险的医疗状况，包括但不限于：任何分级的胸膜或心包积液以及肺动脉高压。

8. 与癌症无关的显著出血性疾病史，包括以下任一情况：

   1. 诊断的先天性出血性疾病（如血管性血友病）
   2. 一年内诊断的获得性出血性疾病（如获得性抗因子VIII抗体）。
   3. 持续或近期（≤3个月）显著胃肠道出血
9. 各中心作为标准操作程序（若ABL1 KDM结果可用）通过机构Sanger测序检测存在ASC耐药的ABL1 KDM（肉豆蔻酰化位点突变，T315I、M244V、V299L、F359）。
10. 因不良事件（包括血液学或非血液学毒性）而停用一线TKI（且疗效最佳）的病史
11. 复发性或慢性胰腺炎病史
12. 不允许使用强效CYP3A诱导剂，应在研究治疗开始前至少一周改用替代药物
13. 妊娠或哺乳期女性
14. 入组前30天内或研究产品5个半衰期内（以较长者为准）参与过先前的研究性研究。
15. 已知中枢神经系统浸润（若无CNS受累怀疑，无需进行腰椎穿刺）。

16. 已知慢性乙型肝炎（HBV）或慢性丙型肝炎（HCV）感染史。 筛查时将检测乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）和乙型肝炎核心抗体（HBc Ab/anti HBc）。 如果抗-HBc阳性，必须在筛查时进行HBV-DNA评估。 HBV-DNA阳性或HBsAg阳性的患者不得纳入研究。

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