ASCiminib, med eller uden Dasatinib-kombination, som en 2. linjeterapi til at FREMSKYNDE behandlingen af kronisk myelogen leukæmi i kronisk fase (ASC2ADVANCE)

Inklusionskriterier:

1. Patienter ≥18 år
2. Diagnose af CML i kronisk fase i henhold til WHO-kriterier baseret på tilstedeværelsen af BCR::ABL1-fusionsgen ved PCR ved den oprindelige diagnose. Bekræftelse anbefales, hvis muligt, ved påvisning af Philadelphia-kromosomet eller varianter ved cytogenetik eller FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) ud over knoglemarvsmorfologi, der bekræfter CML-CP. Patienter med yderligere kromosomale abnormaliteter ud over Philadelphia-kromosomet er berettigede. NGS-test ved den indledende diagnose er ikke påkrævet.
3. Advarsel eller fiasko for første linje af TKI-terapi på screenings tidspunkt på grund af resistens eller suboptimal respons (baseret på ELN 2020-fiaskokriterierne)
4. BCR::ABL1-transkripttypen kan spores med institutionel RQ-PCR (Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction)-test til responsvurdering
5. Ingen tidligere eller samtidige maligniteter, bortset fra adækvat behandlet ikke-melanom hudkræft, cervikal carcinoma in situ, adækvat behandlet stadie I eller II-kræft, hvorfra patienten er i komplet remission, eller enhver anden kræft, hvorfra patienten har været sygdom-fri i mindst fem år
6. Patienter skal være ASC-naive
7. Enig i at udføre somatisk mutationsprofil-test ved tilmelding

8. Tilstrækkelig organfunktion defineret af:

   • Kreatinin clearance-niveau ≥ 30 mL/min beregnet ved brug af Cockcroft-Gault-formlen
   • Total bilirubin (TBL) ≤ 3,0 ULN uden AST/ALT-forhøjelse; deltagere med Gilberts syndrom kan kun inkluderes, hvis TBL ≤ 3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 x ULN
   • Aspartat transaminase (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanin transaminase (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN
   • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN. For serumlipase > ULN og ≤ 1,5 x ULN skal værdien betragtes som ikke klinisk signifikant og ikke forbundet med risikofaktorer for akut pankreatitis

9. Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som alle kvinder fysiologisk i stand til at blive gravide) og fertile mænd skal være enige i at bruge adækkat prævention fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeerklæring og i mindst 7 dage efter den sidste dosis af studiebehandlingen. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenorré med en passende klinisk profil (dvs. alder, historie for vasomotoriske symptomer). Acceptable præventionsmetoder inkluderer følgende (gældende for patienten og/eller patientens partner(e)):

   1. Total afholdenhed
   2. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af et intrauterint device (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonprævention med sammenlignelig effektivitet (fiaskorate <1%), f.eks. hormonvaginalring eller transdermal hormonprævention. Ved brug af oral prævention skal kvinder have været stabile på samme pille i mindst 3 måneder før indtagelse af studielægemidlet.
   3. Kvindelig sterilisering (har gennemgået kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) total hysterektomi eller bilateral tubarligatur mindst seks uger før indtagelse af studiebehandling). Ved oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering.
   4. Mandlig sterilisering (mindst 6 måneder før screening). En vasektomeret mandlig partner skal være den eneste partner for den pågældende patient.

Eksklusionskriterier:

1. Manglende givelse af informeret samtykke
2. Tidligere stamcelle- eller knoglemarvstransplantation
3. Tidligere diagnose af CML i accelereret fase (AP) eller blastkrise (BC)
4. Kendt anden kronisk fase af CML efter tidligere progression til AP/BC
5. ECOG performance status ≥3.

6. Ethvert af følgende kardiale symptomer:

   1. Historie for myocardieinfarkt (MI), koronar bypass-kirurgi (CABG) eller koronar stentplacering inden for de sidste seks måneder
   2. Ukontrolleret angina pectoris eller ukontrolleret kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse III eller IV) inden for de sidste seks måneder.
   3. Diagnosticeret medfødt langt QT-syndrom
   4. Enhver historie for klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering eller Torsades de pointes)
   5. Klinisk signifikant, ukontrolleret atrieflimren eller andre klinisk relevante arytmier, der kræver igangværende intervention.
   6. Forlænget QTc-interval på pre-entry elektrokardiogram. Specifikt QTcF og QTc ≥ 450 ms for mandlige patienter eller ≥ 460 ms for kvindelige patienter. Rapporteres som gennemsnittet af tre serielle baseline EKG'er (ved brug af QTcF-formlen) som bestemt af central aflæsning. Hvis QTcF ≥ 450 ms og elektrolytter ikke er inden for normale intervaller, skal elektrolytter korrigeres, og patienten skal derefter gen-screenes for QTc.
   7. Deltagere med hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, hvis det ikke kan korrigeres før DAS-administration.
7. Samtidig medicinsk tilstand, der kan øge risikoen for toksicitet, herunder men ikke begrænset til: Pleural eller pericardial effusion af enhver grad og pulmonal arteriel hypertension.

8. Historie for signifikant blødningsforstyrrelse uafhængig af kræft, inklusive et af følgende:

   1. Diagnosticeret medfødt blødningsforstyrrelse (f.eks. von Willebrands sygdom)
   2. Diagnosticeret erhvervet blødningsforstyrrelse inden for et år (f.eks. erhvervede antifaktor VIII-antistoffer).
   3. Igangværende eller nylig (≤ 3 måneder) signifikant gastrointestinal blødning
9. Tilstedeværelse af ASC-resistent ABL1 KDM (Myristoylat-sted mutation, T315I, M244V, V299L, F359) ved brug af institutionel Sanger-sekventeringstest i hvert center som en SOC (hvis ABL1 KDM-resultatet er tilgængeligt).
10. Historie for afbrydelse af første linje TKI (med optimal respons) på grund af bivirkninger inklusive hematologiske eller ikke-hematologiske toksiciteter
11. Historie for tilbagevendende eller kronisk pankreatitis
12. Behandling med stærke CYP3A-inducere er ikke tilladt og skal skiftes til et alternativ mindst en uge før start af studiebehandling
13. Gravide eller ammende (lakterende) kvinder
14. Deltagelse i et tidligere undersøgelsesstudie inden for 30 dage før tilmelding, eller inden for 5 halveringstider af undersøgelsesproduktet, afhængigt af hvad der er længst.
15. Kendt centralnervesystem-infiltration (i fravær af mistanke om CNS-involvering, lumbalpunktur ikke påkrævet).

16. Kendt historie for kronisk hepatitis B (HBV) eller kronisk hepatitis C (HCV)-infektion. Test for hepatitis B-overfladeantigen (HBs Ag) og hepatitis B-kerneantistof (HBc Ab/anti HBc) vil blive udført ved screening. Hvis anti-HBc er positiv, skal HBV-DNA-evaluering udføres ved screening. Patienter med positiv HBV-DNA eller positiv HBsAg må ikke indgå i studiet.

    -