ASCiminib, con o sin combinación de Dasatinib, como terapia de segunda línea para AVANZAR en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica en fase crónica (ASC2ADVANCE)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes ≥18 años de edad
2. Diagnóstico de LMC en fase crónica según los criterios de la OMS basado en la presencia del gen de fusión BCR::ABL1 por PCR en el diagnóstico original. Se recomienda confirmación, si es posible, demostrando el cromosoma Filadelfia o variantes mediante citogenética o FISH (hibridación fluorescente in situ) además de la morfología de médula ósea que confirme LMC-FC. Los pacientes con anomalías cromosómicas adicionales además del cromosoma Filadelfia son elegibles. No se requiere prueba NGS en el diagnóstico inicial.
3. Advertencia o fracaso a la primera línea de terapia con TKI en el momento del cribado debido a resistencia o respuesta subóptima (basado en los criterios de fracaso ELN 2020)
4. El tipo de transcripción BCR::ABL1 es rastreable con la prueba RQ-PCR (reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real) institucional para la evaluación de la respuesta
5. Sin neoplasias malignas previas o concurrentes, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente está en remisión completa, o cualquier otro cáncer del cual el paciente ha estado libre de enfermedad durante un mínimo de cinco años
6. Los pacientes deben ser ASC naíf
7. Aceptar realizar la prueba del perfil de mutaciones somáticas en el momento de la inscripción

8. Función orgánica adecuada definida por:

   • Nivel de aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault
   • Bilirrubina total (TBL) ≤ 3.0 LSN sin aumento de AST/ALT; los participantes con síndrome de Gilbert solo pueden incluirse si TBL ≤ 3.0 x LSN o bilirrubina directa ≤1.5 x LSN
   • Aspartato transaminasa (AST) ≤ 5.0 x LSN
   • Alanina transaminasa (ALT) ≤ 5.0 x LSN
   • Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2.5 x LSN
   • Lipasa sérica ≤ 1.5 x LSN. Para lipasa sérica > LSN y ≤ 1.5 x LSN, el valor debe considerarse no clínicamente significativo y no asociado con factores de riesgo de pancreatitis aguda

9. Mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) y hombres fértiles deben aceptar usar anticoncepción adecuada desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado y durante al menos 7 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Se considera que las mujeres son posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (es decir, edad, historial de síntomas vasomotores). Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen los siguientes (aplicables al paciente y/o a la(s) pareja(s) del paciente):

   1. Abstinencia total
   2. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan eficacia comparable (tasa de fracaso <1%), por ejemplo anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica. En caso de uso de anticoncepción oral, las mujeres deben haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el fármaco del estudio.
   3. Esterilización femenina (haber tenido ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio). En caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por evaluación de seguimiento del nivel hormonal.
   4. Esterilización masculina (al menos 6 meses antes del cribado). Una pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente.

Criterios de exclusión:

1. Fracaso en proporcionar consentimiento informado
2. Trasplante previo de células madre o médula ósea
3. Diagnóstico previo de LMC en fase acelerada (PA) o crisis blástica (CB)
4. Segunda fase crónica conocida de LMC después de progresión previa a PA/CB
5. Estado funcional ECOG ≥3.

6. Cualquiera de los siguientes síntomas cardíacos:

   1. Antecedentes de infarto de miocardio (IM), cirugía de bypass de arteria coronaria (CABG) o colocación de stent coronario en los últimos seis meses
   2. Angina no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (clase III o IV de NYHA) en los últimos seis meses.
   3. Síndrome de QT largo congénito diagnosticado
   4. Cualquier antecedente de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes)
   5. Fibrilación auricular clínicamente significativa no controlada u otras arritmias clínicamente relevantes que requieran intervención continua.
   6. Intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma previo a la entrada. Específicamente, QTcF y QTc ≥450 ms para pacientes masculinos o ≥460 ms para pacientes femeninos. Se informará como el promedio de tres ECG basales seriados (usando la fórmula QTcF) según lo determinado por lectura central. Si QTcF ≥450 ms y los electrolitos no están dentro de rangos normales, se deben corregir los electrolitos y luego volver a cribar al paciente para QTc.
   7. Sujetos con hipopotasemia o hipomagnesemia si no puede corregirse antes de la administración de DAS.
7. Afección médica concurrente, que puede aumentar el riesgo de toxicidad incluyendo pero no limitado a: Derrame pleural o pericárdico de cualquier grado e hipertensión arterial pulmonar.

8. Antecedentes de trastorno hemorrágico significativo no relacionado con cáncer, incluido cualquiera de los siguientes:

   1. Trastorno hemorrágico congénito diagnosticado (p. ej., enfermedad de von Willebrand)
   2. Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de un año (p. ej., anticuerpos antifactor VIII adquiridos).
   3. Sangrado gastrointestinal significativo en curso o reciente (≤3 meses)
9. Presencia de mutación ABL1 KDM resistente a ASC (mutación del sitio de miristoilato, T315I, M244V, V299L, F359) usando la prueba de secuenciación Sanger institucional en cada centro como SOC (si el resultado de ABL1 KDM está disponible).
10. Antecedentes de interrupción de TKI de primera línea (con respuesta óptima) debido a eventos adversos incluyendo toxicidades hematológicas o no hematológicas
11. Antecedentes de pancreatitis recurrente o crónica
12. No se permite el tratamiento con inductores fuertes de CYP3A y debe cambiarse a una alternativa al menos una semana antes del inicio del tratamiento del estudio
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
14. Participación en un estudio de investigación previo dentro de los 30 días previos a la inscripción, o dentro de 5 vidas medias del producto de investigación, lo que sea más largo.
15. Infiltración conocida del sistema nervioso central (en ausencia de sospecha de afectación del SNC, no se requiere punción lumbar).

16. Antecedentes conocidos de infección crónica por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Se realizarán pruebas de antígeno de superficie de hepatitis B (HBs Ag) y anticuerpo contra el núcleo de hepatitis B (HBc Ab/anti HBc) en el cribado. Si anti-HBc es positivo, debe realizarse evaluación de ADN del VHB en el cribado. Los pacientes con ADN del VHB positivo o HBsAg positivo no deben inscribirse en el estudio.

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