ASCiminib, con o senza combinazione di Dasatinib, come terapia di 2a linea per AVANZARE il trattamento della leucemia mieloide cronica in fase cronica (ASC2ADVANCE)

Criteri di inclusione:

1. Pazienti di età ≥18 anni
2. Diagnosi di LMC in fase cronica secondo i criteri dell'OMS basata sulla presenza del gene di fusione BCR::ABL1 mediante PCR alla diagnosi originale. Si raccomanda la conferma, se possibile, dimostrando il cromosoma Philadelphia o varianti mediante citogenetica o FISH (ibridazione in situ a fluorescenza) oltre alla morfologia del midollo osseo che conferma la LMC-CP. I pazienti con anomalie cromosomiche aggiuntive oltre al cromosoma Philadelphia sono eleggibili. Il test NGS alla diagnosi iniziale non è richiesto.
3. Avvertimento o fallimento della prima linea di terapia con TKI al momento dello screening a causa di resistenza o risposta subottimale (basato sui criteri di fallimento ELN 2020)
4. Il tipo di trascritto BCR::ABL1 è tracciabile con il test RQ-PCR (reazione a catena della polimerasi quantitativa in tempo reale) istituzionale per la valutazione della risposta
5. Nessuna neoplasia maligna precedente o concomitante, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è in remissione completa, o di qualsiasi altro cancro da cui il paziente è libero da malattia per un minimo di cinque anni
6. I pazienti devono essere naive per ASC
7. Accettare di eseguire il test del profilo di mutazione somatica al momento dell'arruolamento

8. Funzione d'organo adeguata definita da:

   • Livello di clearance della creatinina ≥ 30 mL/min calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
   • Bilirubina totale (TBL) ≤ 3,0 ULN senza aumento di AST/ALT; i partecipanti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi solo se TBL ≤ 3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤1,5 x ULN
   • Aspartato transaminasi (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanina transaminasi (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN
   • Lipasi sierica ≤ 1,5 x ULN. Per lipasi sierica > ULN e ≤ 1,5 x ULN, il valore deve essere considerato non clinicamente significativo e non associato a fattori di rischio per pancreatite acuta

9. Donne in età fertile (definite come tutte le donne fisiologicamente capaci di rimanere incinte) e uomini fertili devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione dal momento della firma del modulo di consenso informato e per almeno 7 giorni successivi all'ultima dose del trattamento in studio. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età, storia di sintomi vasomotori). Metodi di contraccezione accettabili includono i seguenti (applicabili al paziente e/o al partner/i del paziente):

   1. Astinenza totale
   2. Uso di metodi contraccettivi ormonali per via orale, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale che abbiano un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica. In caso di uso di contraccezione orale, le donne dovrebbero essere state stabili sulla stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il farmaco in studio.
   3. Sterilizzazione femminile (aver subito ooforectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio). In caso di sola ooforectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione dei livelli ormonali di follow-up.
   4. Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Un partner maschio vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.

Criteri di esclusione:

1. Mancata fornitura del consenso informato
2. Trapianto precedente di cellule staminali o midollo osseo
3. Diagnosi precedente di LMC in fase accelerata (AP) o crisi blastica (BC)
4. Seconda fase cronica nota di LMC dopo precedente progressione ad AP/BC
5. Stato di performance ECOG ≥3.

6. Uno qualsiasi dei seguenti sintomi cardiaci:

   1. Storia di infarto miocardico (MI), intervento di bypass aorto-coronarico (CABG) o posizionamento di stent coronarico negli ultimi sei mesi
   2. Angina incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia incontrollata (classe NYHA III o IV) negli ultimi sei mesi.
   3. Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata
   4. Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o Torsioni di punta)
   5. Fibrillazione atriale clinicamente significativa e incontrollata o altre aritmie clinicamente rilevanti che richiedono intervento continuativo.
   6. Intervallo QTc prolungato all'elettrocardiogramma pre-ingresso. Specificamente, QTcF e QTc ≥ 450ms per pazienti maschi o ≥ 460ms per pazienti femmine. Da riportare come media di tre ECG basali seriali (utilizzando la formula QTcF) come determinato dalla lettura centrale. Se QTcF ≥ 450 ms e gli elettroliti non sono entro i range normali, gli elettroliti dovrebbero essere corretti e quindi il paziente riscremato per QTc.
   7. Soggetti con ipokaliemia o ipomagnesemia se non può essere corretta prima della somministrazione di DAS.
7. Condizione medica concomitante, che può aumentare il rischio di tossicità includendo ma non limitandosi a: versamento pleurico o pericardico di qualsiasi grado e ipertensione arteriosa polmonare.

8. Storia di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, inclusi uno dei seguenti:

   1. Disturbo emorragico congenito diagnosticato (ad es., malattia di von Willebrand)
   2. Disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad es., anticorpi antifattore VIII acquisiti).
   3. Sanguinamento gastrointestinale significativo in corso o recente (≤ 3 mesi)
9. Presenza di mutazione del sito di miristoilazione ABL1 KDM resistente all'ASC (mutazione del sito di miristoilazione, T315I, M244V, V299L, F359) utilizzando il test di sequenziamento Sanger istituzionale in ciascun centro come SOC (se il risultato di ABL1 KDM è disponibile).
10. Storia di interruzione della prima linea di TKI (con risposta ottimale) a causa di eventi avversi inclusi tossicità ematologiche o non ematologiche
11. Storia di pancreatite ricorrente o cronica
12. Il trattamento con forti induttori di CYP3A non è consentito e dovrebbe essere sostituito con un'alternativa almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento in studio
13. Donne in gravidanza o in allattamento
14. Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento, o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia più lungo.
15. Infiltrazione nota del sistema nervoso centrale (in assenza di sospetto di coinvolgimento del SNC, puntura lombare non richiesta).

16. Storia nota di epatite B cronica (HBV) o infezione cronica da epatite C (HCV). Il test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBs Ag) e l'anticorpo anti core dell'epatite B (HBc Ab/anti HBc) sarà eseguito allo screening. Se anti-HBc è positivo, la valutazione dell'HBV-DNA deve essere eseguita allo screening. I pazienti con HBV-DNA positivo o HBsAg positivo non devono essere arruolati nello studio.

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