ASCiminib, Dasatinib kombinációval vagy anélkül, mint 2. vonalbeli terápia a krónikus fázisú krónikus mieloid leukémia kezelésének FEJLESZTÉSÉRE (ASC2ADVANCE)

Bevonási kritériumok:

1. Beteg életkora ≥18 év
2. Krónikus fázisú CML diagnózis WHO kritériumok szerint, amely a PCR által az eredeti diagnózisnál kimutatott BCR::ABL1 fúziós gént feltételezi. Ajánlott a megerősítés, ha lehetséges, a Philadelphia-kromoszóma vagy variánsok kimutatásával citogenetikai vagy FISH (Fluoreszcens In Situ Hibridizáció) módszerrel, a csontvelő morfológia CML-CP-t igazoló eredménye mellett. A Philadelphia-kromoszóma mellett további kromoszómális rendellenességekkel rendelkező betegek is jogosultak. Kezdeti diagnózisnál NGS vizsgálat nem szükséges.
3. Első vonalú TKI terápiához kapcsolódó figyelmeztetés vagy kudarc a szűrés időpontjában, rezisztencia vagy nem optimális válasz miatt (az ELN 2020 kudarckritériumai alapján)
4. BCR::ABL1 transzkript típus nyomon követhető intézményi RQ-PCR (Valós Idejű Kvantitatív Polimeráz Láncreakció) vizsgálattal a válaszértékeléshez
5. Nincs előző vagy egyidejű malignitás, kivéve megfelelően kezelt nem melanoma bőrrák, in situ méhnyakrák, megfelelően kezelt I. vagy II. stádiumú rák, amelyből a beteg teljes remisszióban van, vagy bármely más rák, amelyből a beteg legalább öt éve tünetmentes
6. Betegnek ASC-naivnak kell lennie
7. Hozzájárulás a szomatikus mutációs profil vizsgálat végzéséhez a beiratkozáskor

8. Megfelelő szervfunkció, amelyet a következők határoznak meg:

   • Kreatinin clearance szint ≥ 30 mL/perc, a Cockcroft-Gault képlet alapján számolva
   • Teljes bilirubin (TBL) ≤ 3,0 ULN AST/ALT emelkedés nélkül; Gilbert-szindrómás résztvevők csak akkor vehetők fel, ha TBL ≤ 3,0 x ULN vagy direkt bilirubin ≤1,5 x ULN
   • Aspartát transzamináz (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanin transzamináz (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 x ULN
   • Szerum lipáz ≤ 1,5 x ULN. Szerum lipáz > ULN és ≤ 1,5 x ULN esetén az értéket klinikailag nem jelentősnek kell tekinteni, és nem lehet összefüggésben az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázati tényezőivel

9. Gyermekvállalásra képes nők (minden fiziológiailag terhességre képes nő) és termékeny férfiak hozzá kell, hogy járuljanak megfelelő fogamzásgátláshoz a tájékoztatott beleegyező nyilatkozat aláírásától kezdve, és legalább 7 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően. A nők menopauzásnak és nem gyermekvállalásra képesnek tekintendők, ha 12 hónapos természetes (spontán) amenorrheával rendelkeznek megfelelő klinikai profillal (pl. életkor, vazomotoros tünetek előzményei). Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek a következők (a betegre és/vagy beteg partnere(ire) vonatkoznak):

   1. Teljes tartózkodás
   2. Oralis, injekciós vagy implantált hormonális fogamzásgátló módszerek használata, vagy intrauterin eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, vagy más, hasonló hatékonyságú hormonális fogamzásgátlási formák (kudarci arány <1%), például hormonális hüvelyi gyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás. Oralis fogamzásgátlás esetén a nőknek legalább 3 hónapja stabilnak kell lenniük ugyanazon tablettán a vizsgálati gyógyszer szedése előtt.
   3. Női sterilizáció (műtéti kétoldali petefészekeltávolítás (hysterectomiával vagy anélkül), teljes hysterectomia vagy kétoldali petevezeték-kötés legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt). Csak petefészekeltávolítás esetén, csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát követő hormon szint értékeléssel megerősítették.
   4. Férfi sterilizáció (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). Vazektomizált férfi partnernek az egyetlen partnernek kell lennie az adott beteg számára.

Kizárási kritériumok:

1. Tájékoztatott beleegyezés megtagadása
2. Előző őssejt- vagy csontvelő-transzplantáció
3. Előző CML diagnózis gyorsuló fázisban (AP) vagy blasztválságban (BC)
4. Ismert második krónikus fázisú CML előző AP/BC progresszió után
5. ECOG teljesítményállapot ≥3.

6. A következő szívproblémák bármelyike:

   1. Myocardiális infarctus (MI), koszorúér-bypass műtét (CABG) vagy koszorúér-stent elhelyezés előzménye az elmúlt hat hónapban
   2. Nem kontrollált angina vagy nem kontrollált congestív szívelégtelenség (NYHA III. vagy IV. osztály) az elmúlt hat hónapban.
   3. Diagnosztizált veleszületett hosszú QT szindróma
   4. Klinikailag jelentős kamrai aritmiák bármilyen előzménye (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy Torsades de pointes)
   5. Klinikailag jelentős, nem kontrollált atriális fibrilláció vagy más klinikailag releváns aritmiák, amelyek folyamatos beavatkozást igényelnek.
   6. Hosszabbított QTc intervallum a belépés előtti elektrokardiogramon. Pontosabban, QTcF és QTc ≥450 ms férfi betegeknél vagy ≥460 ms női betegeknél. Központi leolvasás által meghatározott három sorozatos alapvonali EKG átlagaként kell jelenteni (a QTcF képletet használva). Ha QTcF ≥450 ms és az elektrolitok nem a normál tartományon belül vannak, az elektrolitokat korrigálni kell, majd a beteget újra kell szűrni QTc szempontjából.
   7. Hypokalaemia vagy hypomagnesaemia miatt kizárt alanyok, ha az nem korrigálható a DAS beadása előtt.
7. Egyidejű orvosi állapot, amely növelheti a toxicitás kockázatát, beleértve, de nem kizárólagosan: bármely fokozatú pleurális vagy pericardialis effúzió és pulmonalis arteriális hypertonia.

8. Jelentős vérzékszindróma előzménye, amely nem kapcsolódik rákhoz, beleértve a következők bármelyikét:

   1. Diagnosztizált veleszületett vérzési zavar (pl. von Willebrand-kór)
   2. Diagnosztizált szerzett vérzési zavar egy éven belül (pl. szerzett anti-faktor VIII antitestek).
   3. Folyamatban lévő vagy közelmúltbeli (≤ 3 hónap) jelentős gastrointestinalis vérzés
9. ASC-rezisztens ABL1 KDM jelenléte (Myristoylát hely mutáció, T315I, M244V, V299L, F359) intézményi Sanger szekvenálási teszt alkalmazásával minden központban mint SOC (ha az ABL1 KDM eredmény elérhető).
10. Első vonalú TKI kezelés abbahagyásának előzménye (optimális válasz mellett) mellékhatások miatt, beleértve hematológiai vagy nem hematológiai toxicitásokat
11. Ismétlődő vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás előzménye
12. Erős CYP3A indukálókkal való kezelés nem megengedett, és legalább egy héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt alternatívára kell váltani
13. Terhes vagy szoptató (laktáló) nők
14. Részvétel korábbi vizsgálati tanulmányban a beiratkozástól számított 30 napon belül, vagy a vizsgálati termék 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
15. Ismert központi idegrendszeri infiltráció (CNS érintettség gyanúja hiányában lumbális punkció nem szükséges).

16. Ismert krónikus Hepatitis B (HBV) vagy krónikus Hepatitis C (HCV) fertőzés előzménye. Hepatitis B felületi antigén (HBs Ag) és Hepatitis B mag antitest (HBc Ab/anti HBc) tesztelés a szűrés során történik. Ha anti-HBc pozitív, HBV-DNA értékelést kell végezni a szűrés során. Pozitív HBV-DNA vagy pozitív HBsAg eredménnyel rendelkező betegeket nem lehet bevonni a tanulmányba.

    -