ASCiminib, z kombinacją Dasatinib lub bez niej, jako terapia drugiej linii w celu ZAAWANSOWANIA leczenia przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przewlekłej (ASC2ADVANCE)

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci w wieku ≥18 lat
2. Rozpoznanie przewlekłej białaczki szpikowej (CML) w fazie przewlekłej według kryteriów WHO oparte na obecności genu fuzyjnego BCR::ABL1 wykrytego metodą PCR w pierwotnej diagnozie. Zaleca się potwierdzenie, jeśli to możliwe, poprzez wykazanie obecności chromosomu Philadelphia lub jego wariantów za pomocą badań cytogenetycznych lub FISH (hybrydyzacja fluorescencyjna in situ) oraz morfologii szpiku kostnego potwierdzającej CML-CP. Pacjenci z dodatkowymi nieprawidłowościami chromosomalnymi oprócz chromosomu Philadelphia kwalifikują się. Badanie NGS przy wstępnej diagnozie nie jest wymagane.
3. Ostrzeżenie lub niepowodzenie pierwszej linii leczenia inhibitorami kinaz tyrozynowych (TKI) w momencie badania przesiewowego z powodu oporności lub nieoptymalnej odpowiedzi (według kryteriów niepowodzenia ELN 2020)
4. Typ transkryptu BCR::ABL1 jest możliwy do monitorowania za pomocą instytucjonalnego testu RQ-PCR (ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy w czasie rzeczywistym) do oceny odpowiedzi
5. Brak wcześniejszych lub współistniejących nowotworów, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka skóry innego niż czerniak, raka szyjki macicy in situ, odpowiednio leczonego raka w stadium I lub II, z którego pacjent jest w całkowitej remisji, lub innego nowotworu, z którego pacjent jest wolny od choroby przez co najmniej pięć lat
6. Pacjenci muszą być naiwni w stosunku do ASC
7. Zgoda na przeprowadzenie testów profilu mutacji somatycznych przy rejestracji

8. Prawidłowa funkcja narządów określona przez:

   • Poziom klirensu kreatyniny ≥ 30 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta
   • Całkowita bilirubina (TBL) ≤ 3,0 x górna granica normy (ULN) bez zwiększenia AST/ALT; uczestnicy z zespołem Gilberta mogą być włączeni tylko wtedy, gdy TBL ≤ 3,0 x ULN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartaminotransferaza (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alaniminotransferaza (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 x ULN
   • Lipaza w surowicy ≤ 1,5 x ULN. Dla lipazy w surowicy > ULN i ≤ 1,5 x ULN wartość należy uznać za nieistotną klinicznie i nie związaną z czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki

9. Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę) i płodni mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody i przez co najmniej 7 dni po ostatniej dawce leczenia badanego. Kobiety uznaje się za po menopauzie i nie w wieku rozrodczym, jeśli miały 12 miesięcy naturalnego (spontanicznego) braku miesiączki z odpowiednim profilem klinicznym (tj. wiek, wywiad dotyczący objawów naczynioruchowych). Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują następujące (dotyczące pacjenta i/lub partnera/partnerów pacjenta):

   1. Całkowita abstynencja
   2. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepianych hormonalnych metod antykoncepcji lub założenie wkładki domacicznej (IUD) lub systemu domacicznego (IUS) lub innych form hormonalnej antykoncepcji o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład pierścienia dopochwowego z hormonami lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej. W przypadku stosowania antykoncepcji doustnej kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem leku badawczego.
   3. Sterylizacja żeńska (przebyta chirurgiczna obustronna owariektomia (z histerektomią lub bez) całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego). W przypadku samej owariektomii tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony przez ocenę poziomu hormonów w obserwacji.
   4. Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). Partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej pacjentki.

Kryteria wykluczenia:

1. Brak udzielenia świadomej zgody
2. Przeszczep komórek macierzystych lub szpiku kostnego w przeszłości
3. Wcześniejsze rozpoznanie CML w fazie akceleracji (AP) lub przełomu blastycznego (BC)
4. Znana druga faza przewlekła CML po wcześniejszej progresji do AP/BC
5. Stan sprawności ECOG ≥3.

6. Jakikolwiek z następujących objawów sercowych:

   1. Wywiad zawału mięśnia sercowego (MI), pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub wszczepienia stentu wieńcowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy
   2. Niekontrolowana dławica piersiowa lub niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według NYHA) w ciągu ostatnich sześciu miesięcy.
   3. Zdiagnozowany wrodzony zespół długiego QT
   4. Jakikolwiek wywiad klinicznie istotnych zaburzeń rytmu komorowego (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsade de pointes)
   5. Klinicznie istotne, niekontrolowane migotanie przedsionków lub inne klinicznie istotne zaburzenia rytmu wymagające ciągłej interwencji.
   6. Przedłużony odstęp QTc w elektrokardiogramie przed włączeniem. Konkretnie, QTcF i QTc ≥ 450 ms dla pacjentów płci męskiej lub ≥ 460 ms dla pacjentów płci żeńskiej. Do raportowania jako średnia z trzech seryjnych podstawowych EKG (z użyciem wzoru QTcF) określona przez centralny odczyt. Jeśli QTcF ≥ 450 ms i elektrolity nie są w granicach normy, elektrolity powinny zostać skorygowane, a następnie pacjent powinien zostać ponownie przebadany pod kątem QTc.
   7. Pacjenci z hipokaliemią lub hipomagnezemią, jeśli nie można jej skorygować przed podaniem DAS.
7. Współistniejący stan medyczny, który może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym, ale nie ograniczając się do: wysięku opłucnowego lub osierdziowego w każdym stopniu oraz nadciśnienia płucnego.

8. Wywiad istotnej skazy krwotocznej niezwiązanej z nowotworem, w tym którakolwiek z następujących:

   1. Zdiagnozowana wrodzona skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda)
   2. Zdiagnozowana nabyta skaza krwotoczna w ciągu jednego roku (np. nabyte przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII).
   3. Trwające lub niedawne (≤ 3 miesiące) istotne krwawienie z przewodu pokarmowego
9. Obecność mutacji w miejscu KDM ABL1 opornych na ASC (mutacja miejsca mirystolacji, T315I, M244V, V299L, F359) wykryta za pomocą instytucjonalnego testu sekwencjonowania Sangera w każdym ośrodku jako standard opieki (jeśli wynik KDM ABL1 jest dostępny).
10. Wywiad przerwania pierwszej linii leczenia TKI (z optymalną odpowiedzią) z powodu działań niepożądanych, w tym toksyczności hematologicznych lub niehematologicznych
11. Wywiad nawracającego lub przewlekłego zapalenia trzustki
12. Leczenie silnymi induktorami CYP3A jest niedozwolone i należy je zmienić na alternatywne co najmniej na tydzień przed rozpoczęciem leczenia badanego
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
14. Udział w poprzednim badaniu eksperymentalnym w ciągu 30 dni przed rejestracją lub w ciągu 5 okresów półtrwania produktu badawczego, w zależności od tego, co jest dłuższe.
15. Znana infiltracja ośrodkowego układu nerwowego (przy braku podejrzenia zajęcia OUN, nakłucie lędźwiowe nie jest wymagane).

16. Znany wywiad przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Badanie na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBs Ag) i przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBc Ab/anti HBc) zostanie przeprowadzone podczas badania przesiewowego. Jeśli wynik anty-HBc jest dodatni, ocena DNA HBV musi zostać przeprowadzona podczas badania przesiewowego. Pacjenci z dodatnim wynikiem DNA HBV lub dodatnim wynikiem HBsAg nie mogą być włączeni do badania.

    -