ASCiminib, med eller utan Dasatinib-kombination, som en 2:a-linjesterapi för att FRÄMJA behandlingen av kronisk myelogen leukemi i kronisk fas (ASC2ADVANCE)

Inklusionskriterier:

1. Patienter ≥18 år
2. Diagnos av CML i kronisk fas enligt WHO-kriterier baserat på närvaro av BCR::ABL1-fusionsgen vid PCR vid den ursprungliga diagnosen. Bekräftelse rekommenderas, om möjligt, genom att påvisa Philadelphia-kromosomen eller varianter med cytogenetisk analys eller FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) utöver benmärgsmorfologi som bekräftar CML-CP. Patienter med ytterligare kromosomavvikelser utöver Philadelphia-kromosomen är kvalificerade. NGS-testning vid initial diagnos krävs inte.
3. Varning eller misslyckande med första linjens TKI-terapi vid screenings tillfälle på grund av resistens eller suboptimal respons (baserat på ELN 2020-felkriterier)
4. BCR::ABL1-transkripttyp är spårbar med institutionell RQ-PCR (Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction)-testning för responsbedömning
5. Inga tidigare eller samtidiga maligniteter, förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, cervikal carcinoma in situ, adekvat behandlat stadium I eller II-cancer från vilken patienten är i komplett remission, eller någon annan cancer från vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst fem år
6. Patienter måste vara ASC-naiva
7. Samtycker till att genomföra somatisk mutationsprofil-testning vid registrering

8. Adekvat organfunktion definierad av:

   • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min beräknad med Cockcroft-Gault-formeln
   • Total bilirubin (TBL) ≤ 3,0 x ULN utan AST/ALT-höjning; deltagare med Gilberts syndrom får endast inkluderas om TBL ≤ 3,0 x ULN eller direkt bilirubin ≤1,5 x ULN
   • Aspartattransaminas (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanintransaminas (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Alkalisk fosfatas (ALP) ≤ 2,5 x ULN
   • Serumlipas ≤ 1,5 x ULN. För serumlipas > ULN och ≤ 1,5 x ULN ska värdet anses inte kliniskt signifikant och inte associerat med riskfaktorer för akut pankreatit

9. Kvinnor i barnafödande ålder (definierat som alla kvinnor fysiologiskt kapabla att bli gravida) och fertila män måste samtycka till att använda adekvat preventivmedel från tidpunkten för undertecknandet av informerat samtyckesformulär och i minst 7 dagar efter sista dosen av studibehandlingen. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i barnafödande ålder om de haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med lämplig klinisk profil (dvs. ålder, historia av vasomotoriska symptom). Acceptabla preventivmetoder inkluderar följande (tillämpligt på patienten och/eller patientens partner(s)):

   1. Totalt avhållsamhet
   2. Användning av oral, injicerad eller implanterad hormonell preventivmedel eller placering av intrauterin spiral (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andra former av hormonell preventivmedel med jämförbar effektivitet (misslyckandefrekvens <1%), till exempel hormonell vaginaring eller transdermal hormonell preventivmedel. Vid användning av oral preventivmedel ska kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan studieläkemedlet tas.
   3. Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ovariektomi (med eller utan hysterektomi) total hysterektomi eller bilateral tubligatur minst sex veckor innan studieläkemedlet tas). Vid enbart ovariektomi, endast när kvinnans reproduktiva status har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning.
   4. Manlig sterilisering (minst 6 månader före screening). En vasektomerad manlig partner ska vara den enda partnern för den patienten.

Exklusionskriterier:

1. Misslyckande med att lämna informerat samtycke
2. Tidig stamcells- eller benmärgstransplantation
3. Tidigare diagnos av CML i accelererad fas (AP) eller blastkris (BC)
4. Känd andra kroniska fas av CML efter tidigare progression till AP/BC
5. ECOG-prestandastatus ≥3.

6. Något av följande kardiella symptom:

   1. Historia av hjärtinfarkt (MI), kranskärlsbypassoperation (CABG) eller koronar stentplacering inom de senaste sex månaderna
   2. Okontrollerad angina eller okontrollerad kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV) inom de senaste sex månaderna.
   3. Diagnostiserad medfödd långt QT-syndrom
   4. Någon historia av kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de pointes)
   5. Kliniskt signifikant, okontrollerat förmaksflimmer eller andra kliniskt relevanta arytmier som kräver pågående intervention.
   6. Förlängt QTc-intervall på pre-entry EKG. Specifikt, QTcF och QTc ≥ 450 ms för manliga patienter eller ≥ 460 ms för kvinnliga patienter. Rapporteras som medelvärdet av tre seriella baseline-EKG (med QTcF-formeln) enligt central avläsning. Om QTcF ≥ 450 ms och elektrolyter inte är inom normalområden, bör elektrolyter korrigeras och sedan patienten återscreenas för QTc.
   7. Deltagare med hypokalemi eller hypomagnesemi om det inte kan korrigeras före DAS-administrering.
7. Samtidigt medicinskt tillstånd, vilket kan öka risken för toxicitet inklusive men inte begränsat till: Pleural- eller perikardial effusion av vilken grad som helst och pulmonell arteriell hypertoni.

8. Historia av signifikant blödningsrubbning orelaterad till cancer, inklusive något av följande:

   1. Diagnostiserad medfödd blödningsrubbning (t.ex. von Willebrands sjukdom)
   2. Diagnostiserad förvärvad blödningsrubbning inom ett år (t.ex. förvärvade antifaktor VIII-antikroppar).
   3. Pågående eller nyligen (≤ 3 månader) signifikant gastrointestinal blödning
9. Närvaro av ASC-resistent ABL1 KDM (Myristolylatplatsmutation, T315I, M244V, V299L, F359) med institutionell Sanger-sekvenseringstest i varje centrum som en SOC (om ABL1 KDM-resultatet finns tillgängligt).
10. Historia av avbrott av första linjens TKI (med optimal respons) på grund av biverkningar inklusive hematologisk eller icke-hematologisk toxicitet
11. Historia av återkommande eller kronisk pankreatit
12. Behandling med starka induktorer av CYP3A är inte tillåten och bör bytas till ett alternativ minst en vecka före start av studieläkemedel
13. Gravida eller ammande kvinnor
14. Deltagande i en tidigare interventionsstudie inom 30 dagar före registrering, eller inom 5 halveringstider av interventionsprodukten, beroende på vilket som är längre.
15. Känd infiltration i centrala nervsystemet (i avsaknad av misstanke om CNS-involvering krävs ingen lumbalpunktion).

16. Känd historia av kronisk hepatit B (HBV) eller kronisk hepatit C (HCV)-infektion. Testning för hepatit B ytantigen (HBs Ag) och hepatit B kärnantikropp (HBc Ab/anti HBc) kommer att utföras vid screening. Om anti-HBc är positiv måste HBV-DNA-utvärdering genomföras vid screening. Patienter med positivt HBV-DNA eller positiv HBsAg får inte inkluderas i studien.

    -