ASCiminib, avec ou sans association au Dasatinib, en tant que traitement de 2ème ligne pour FAIRE PROGRESSER le traitement de la leucémie myéloïde chronique en phase chronique (ASC2ADVANCE)

Critères d'inclusion :

1. Patients âgés de ≥ 18 ans
2. Diagnostic de LMC en phase chronique selon les critères de l'OMS basé sur la présence du gène de fusion BCR::ABL1 par PCR au diagnostic initial. Une confirmation est recommandée, si possible, en démontrant le chromosome Philadelphie ou ses variants par cytogénétique ou FISH (hybridation in situ en fluorescence) en plus de la morphologie médullaire confirmant la LMC-CP. Les patients présentant des anomalies chromosomiques supplémentaires en plus du chromosome Philadelphie sont éligibles. Un test NGS au diagnostic initial n'est pas requis.
3. Avertissement ou échec au premier traitement par ITK au moment du dépistage en raison d'une résistance ou d'une réponse sous-optimale (basé sur les critères d'échec ELN 2020)
4. Le type de transcrit BCR::ABL1 est traçable par test RQ-PCR (amplification en chaîne par polymérase quantitative en temps réel) institutionnel pour l'évaluation de la réponse
5. Pas d'antécédents ou de tumeurs malignes concomitantes, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un cancer de stade I ou II traité de manière adéquate dont le patient est en rémission complète, ou de tout autre cancer dont le patient est indemne depuis au moins cinq ans
6. Les patients doivent être naïfs de l'ASC
7. Consentir à réaliser un profil de mutation somatique à l'inclusion

8. Fonction organique adéquate définie par :

   • Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault
   • Bilirubine totale (TBL) ≤ 3,0 LNS sans augmentation des AST/ALT ; les participants atteints du syndrome de Gilbert ne peuvent être inclus que si la TBL ≤ 3,0 × LNS ou la bilirubine directe ≤ 1,5 × LNS
   • Transaminase aspartique (AST) ≤ 5,0 × LNS
   • Transaminase alanine (ALT) ≤ 5,0 × LNS
   • Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LNS
   • Lipase sérique ≤ 1,5 × LNS. Pour une lipase sérique > LNS et ≤ 1,5 × LNS, la valeur doit être considérée comme non cliniquement significative et non associée à des facteurs de risque de pancréatite aiguë

9. Les femmes en âge de procréer (définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes) et les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé et pendant au moins 7 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les femmes sont considérées comme ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (c'est-à-dire âge, antécédents de symptômes vasomoteurs). Les méthodes de contraception acceptables incluent les suivantes (applicables au patient et/ou au(x) partenaire(s) du patient) :

   1. Abstinence totale
   2. Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique. En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent être stabilisées sur la même pilule depuis au moins 3 mois avant de prendre le médicament à l'étude.
   3. Stérilisation féminine (avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes bilatérale au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude). En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque le statut reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation ultérieure des taux hormonaux.
   4. Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Un partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce patient.

Critères d'exclusion :

1. Impossibilité de fournir un consentement éclairé
2. Antécédents de greffe de cellules souches ou de moelle osseuse
3. Diagnostic antérieur de LMC en phase accélérée (PA) ou en crise blastique (CB)
4. Deuxième phase chronique connue de LMC après progression antérieure vers PA/CB
5. État général ECOG ≥ 3.

6. Un quelconque des symptômes cardiaques suivants :

   1. Antécédents d'infarctus du myocarde (IDM), de pontage aorto-coronarien (PAC) ou de pose de stent coronaire au cours des six derniers mois
   2. Angor non contrôlé ou insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (classe NYHA III ou IV) au cours des six derniers mois.
   3. Syndrome du QT long congénital diagnostiqué
   4. Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
   5. Fibrillation auriculaire cliniquement significative et non contrôlée ou autres arythmies cliniquement pertinentes nécessitant une intervention continue.
   6. Intervalle QTc prolongé sur l'électrocardiogramme pré-inclusion. Plus précisément, QTcF et QTc ≥ 450 ms pour les patients masculins ou ≥ 460 ms pour les patients féminins. À rapporter comme la moyenne de trois ECG de base consécutifs (utilisant la formule QTcF) déterminée par une lecture centrale. Si QTcF ≥ 450 ms et que les électrolytes ne sont pas dans les limites normales, les électrolytes doivent être corrigés puis le patient redépisté pour le QTc.
   7. Sujets présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie si elle ne peut être corrigée avant l'administration de DAS.
7. Affection médicale concomitante pouvant augmenter le risque de toxicité, y compris, mais sans s'y limiter : épanchement pleural ou péricardique de tout grade et hypertension artérielle pulmonaire.

8. Antécédents de trouble hémorragique significatif non lié au cancer, incluant l'un des éléments suivants :

   1. Trouble hémorragique congénital diagnostiqué (par exemple, maladie de von Willebrand)
   2. Trouble hémorragique acquis diagnostiqué dans l'année (par exemple, anticorps anti-facteur VIII acquis).
   3. Saignement gastro-intestinal significatif en cours ou récent (≤ 3 mois)
9. Présence d'une mutation ABL1 KDM résistante à l'ASC (mutation du site myristoylate, T315I, M244V, V299L, F359) utilisant le test de séquençage Sanger institutionnel dans chaque centre comme SOC (si le résultat ABL1 KDM est disponible).
10. Antécédents d'arrêt du premier traitement par ITK (avec réponse optimale) en raison d'effets indésirables incluant des toxicités hématologiques ou non hématologiques
11. Antécédents de pancréatite récurrente ou chronique
12. Le traitement par des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas autorisé et doit être remplacé par une alternative au moins une semaine avant le début du traitement à l'étude
13. Femmes enceintes ou allaitantes
14. Participation à une étude antérieure dans les 30 jours précédant l'inclusion, ou dans les 5 demi-vies du produit à l'étude, selon la période la plus longue.
15. Infiltration connue du système nerveux central (en l'absence de suspicion d'atteinte du SNC, une ponction lombaire n'est pas requise).

16. Antécédents connus d'hépatite B chronique (VHB) ou d'hépatite C chronique (VHC). Un test pour l'antigène de surface de l'hépatite B (Ag HBs) et l'anticorps anti-core de l'hépatite B (anti-HBc) sera réalisé au dépistage. Si l'anti-HBc est positif, une évaluation de l'ADN du VHB doit être effectuée au dépistage. Les patients ayant un ADN du VHB positif ou un Ag HBs positif ne doivent pas être inclus dans l'étude.

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