ASCiminib, med eller uten Dasatinib-kombinasjon, som 2. linje-terapi for å FORBEDRE behandlingen av kronisk myelogen leukemi i kronisk fase (ASC2ADVANCE)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter ≥18 år
2. Diagnose av CML i kronisk fase i henhold til WHO-kriterier basert på tilstedeværelse av BCR::ABL1-fusionsgen ved PCR ved opprinnelig diagnose. Bekreftelse anbefales, hvis mulig, ved å påvise Philadelphia-kromosomet eller varianter ved cytogenetikk eller FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) i tillegg til beinmargsmorfologi som bekrefter CML-CP. Pasienter med ytterligere kromosomale avvik i tillegg til Philadelphia-kromosomet er kvalifiserte. NGS-testing ved første diagnose er ikke påkrevd.
3. Advarsel eller svikt til første linje TKI-terapi ved screening på grunn av resistens eller suboptimal respons (basert på ELN 2020 sviktskriterier)
4. BCR::ABL1-transkripttype er sporbar med institusjonell RQ-PCR (Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction) testing for responsvurdering
5. Ingen tidligere eller samtidige maligniteter, unntatt adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, cervical carcinoma in situ, adekvat behandlet stadium I eller II kreft hvor pasienten er i full remisjon, eller annen kreft hvor pasienten har vært sykdomsfri i minst fem år
6. Pasienter må være ASC-naive
7. Samtykke til å utføre somatisk mutasjonsprofiltesting ved inkludering

8. Adekvat organfunksjon definert av:

   • Kreatininklarering ≥ 30 mL/min beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
   • Totalt bilirubin (TBL) ≤ 3,0 øvre normalgrense (ULN) uten AST/ALT-økning; deltakere med Gilberts syndrom kan kun inkluderes hvis TBL ≤ 3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 x ULN
   • Aspartat transaminase (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanin transaminase (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN
   • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN. For serumlipase > ULN og ≤ 1,5 x ULN, bør verdien anses som ikke klinisk signifikant og ikke assosiert med risikofaktorer for akutt pankreatitt

9. Kvinner i fruktbar alder (definert som alle kvinner fysiologisk i stand til å bli gravide) og fertile menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon fra signering av informert samtykke og i minst 7 dager etter siste dose studiemedisin. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fruktbar alder hvis de har hatt 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med passende klinisk profil (dvs. alder, historie med vasomotoriske symptomer). Akseptable prevensionsmetoder inkluderer følgende (gjelder pasienten og/eller pasientens partner(e)):

   1. Total avholdenhet
   2. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensionsmetoder eller plassering av intrauterin spiral (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonell prevensjon med sammenlignbar effektivitet (sviktrate <1%), for eksempel hormonell vaginalring eller transdermal hormonprevensjon. Ved bruk av orale prevensionsmidler, bør kvinner ha vært stabile på samme pille i minst 3 måneder før studiemedisin.
   3. Kvinnelig sterilisering (har gjennomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) total hysterektomi eller bilateral tubal ligasjon minst seks uker før studiemedisin). Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølgende hormonnivåvurdering.
   4. Mannlig sterilisering (minst 6 måneder før screening). En vasektomert mannlig partner bør være den eneste partneren for den pasienten.

Eksklusjonskriterier:

1. Manglende informert samtykke
2. Tidligere stamcelle- eller beinmargstransplantasjon
3. Tidligere diagnose av CML i akselerert fase (AP) eller blastkrise (BC)
4. Kjent andre kroniske fase av CML etter tidligere progresjon til AP/BC
5. ECOG ytelsesstatus ≥3.

6. Noen av følgende kardiale symptomer:

   1. Historie med hjerteinfarkt (MI), bypassoperasjon (CABG) eller koronar stent-plassering innen de siste seks månedene
   2. Ukontrollert angina eller ukontrollert kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III eller IV) innen de siste seks månedene.
   3. Diagnostisert medfødt langt QT-syndrom
   4. Noen historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes)
   5. Klinisk signifikant, ukontrollert atrieflimmer eller andre klinisk relevante arytmier som krever pågående intervensjon.
   6. Forlenget QTc-intervall på før-inngangselektrokardiogram. Spesifikt, QTcF og QTc ≥ 450ms for mannlige pasienter eller ≥ 460ms for kvinnelige pasienter. Rapporteres som gjennomsnittet av tre serielle baseline EKG (ved bruk av QTcF-formelen) som bestemt av sentral lesning. Hvis QTcF ≥ 450 ms og elektrolytter ikke er innenfor normale områder, bør elektrolytter korrigeres og deretter pasienten rescreent for QTc.
   7. Deltakere med hypokalemi eller hypomagnesemi hvis det ikke kan korrigeres før DAS-administrering.
7. Samtidig medisinsk tilstand som kan øke risikoen for toksisitet inkludert, men ikke begrenset til: Pleural eller perikardial effusjon av noe grad og pulmonal arteriell hypertensjon.

8. Historie med signifikant blødningslidelse uavhengig av kreft, inkludert noen av følgende:

   1. Diagnostisert medfødt blødningslidelse (f.eks. von Willebrands sykdom)
   2. Diagnostisert ervervet blødningslidelse innen ett år (f.eks. ervervede antifaktor VIII-antistoffer).
   3. Pågående eller nylig (≤ 3 måneder) signifikant gastrointestinal blødning
9. Tilstedeværelse av ASC-resistent ABL1 KDM (Myristoylat-sted mutasjon, T315I, M244V, V299L, F359) ved bruk av institusjonell Sanger-sekvenseringstest i hvert senter som standard praksis (hvis ABL1 KDM-resultatet er tilgjengelig).
10. Historie med første linje TKI-avbrudd (med optimal respons) på grunn av bivirkninger inkludert hematologiske eller ikke-hematologiske toksisiteter
11. Historie med tilbakevendende eller kronisk pankreatitt
12. Behandling med sterke CYP3A-indusere er ikke tillatt og bør byttes til et alternativ minst en uke før start av studiemedisin
13. Gravide eller ammende (lakterende) kvinner
14. Deltakelse i en tidligere undersøkelsesstudie innen 30 dager før inkludering, eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst.
15. Kjent sentralnervesystem-infiltreting (i fravær av mistanke om CNS-involvering, lumbalpunktur ikke påkrevd).

16. Kjent historie med kronisk hepatitt B (HBV), eller kronisk hepatitt C (HCV) infeksjon. Testing for hepatitt B overflateantigen (HBs Ag) og hepatitt B kjerneantistoff (HBc Ab/anti HBc) vil bli utført ved screening. Hvis anti-HBc er positivt, må HBV-DNA-evaluering utføres ved screening. Pasienter med positivt HBV-DNA eller positiv HBsAg må ikke inkluderes i studien.

    -