ASCiminib, s kombinací Dasatinibu nebo bez ní, jako terapie 2. linie pro POKROK v léčbě chronické myeloidní leukémie v chronické fázi (ASC2ADVANCE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku ≥18 let
2. Diagnóza CML v chronické fázi podle kritérií WHO založená na přítomnosti fúzního genu BCR::ABL1 pomocí PCR při původní diagnóze. Potvrzení je doporučeno, pokud je to možné, prokázáním Philadelphského chromozomu nebo variant pomocí cytogenetiky nebo FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) kromě morfologie kostní dřeně potvrzující CML-CP. Pacienti s dalšími chromozomálními abnormalitami kromě Philadelphského chromozomu jsou způsobilí. Testování NGS při počáteční diagnóze není vyžadováno.
3. Varování nebo selhání první linie léčby TKI v době screeningu z důvodu rezistence nebo suboptimální odpovědi (na základě kritérií selhání ELN 2020)
4. Typ transkriptu BCR::ABL1 je sledovatelný pomocí institucionálního testu RQ-PCR (Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction) pro hodnocení odpovědi
5. Žádné předchozí nebo současné malignity, s výjimkou adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního hrdla, adekvátně léčeného karcinomu stadia I nebo II, z něhož je pacient v úplné remisi, nebo jakéhokoli jiného karcinomu, z něhož je pacient bez onemocnění minimálně pět let
6. Pacienti musí být ASC-naivní
7. Souhlas s provedením testování somatického mutačního profilu při zařazení

8. Adekvátní funkce orgánů definovaná:

   • Klírens kreatininu ≥ 30 ml/min vypočtený pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
   • Celkový bilirubin (TBL) ≤ 3,0 x ULN bez zvýšení AST/ALT; účastníci s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni pouze, pokud TBL ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x ULN
   • Lípáza v séru ≤ 1,5 x ULN. Pro lípázu v séru > ULN a ≤ 1,5 x ULN by měla být hodnota považována za klinicky nevýznamnou a nesouvisející s rizikovými faktory pro akutní pankreatitidu

9. Ženy v reprodukčním věku (definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět) a plodní muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od okamžiku podepsání informovaného souhlasu a po dobu nejméně 7 dnů po poslední dávce studijní léčby. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a ne v reprodukčním věku, pokud mají 12 měsíců přirozené (spontánní) amenorey s odpovídajícím klinickým profilem (tj. věk, anamnéza vazomotorických příznaků). Přijatelné metody antikoncepce zahrnují následující (aplikovatelné na pacienta a/nebo partnera/partnerku pacienta):

   1. Úplná abstinence
   2. Použití orální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce s porovnatelnou účinností (míra selhání <1 %), například hormonálního vaginálního kroužku nebo transdermální hormonální antikoncepce. V případě použití orální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce minimálně 3 měsíce před užitím studijního léku.
   3. Sterilizace ženy (chirurgická bilaterální ooforektomie (s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomie nebo bilaterální tubární ligace provedená nejméně šest týdnů před užitím studijní léčby). V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když byl reprodukční stav ženy potvrzen následným hodnocením hladin hormonů.
   4. Sterilizace muže (nejméně 6 měsíců před screeningem). Vasektomizovaný mužský partner by měl být jediným partnerem pro daného pacienta.

Kritéria vyloučení:

1. Neposkytnutí informovaného souhlasu
2. Předchozí transplantace kmenových buněk nebo kostní dřeně
3. Předchozí diagnóza CML v akcelerované fázi (AP) nebo blastické krizi (BC)
4. Známá druhá chronická fáze CML po předchozí progresi do AP/BC
5. ECOG performance status ≥3.

6. Jakýkoli z následujících srdečních příznaků:

   1. Anamnéza infarktu myokardu (IM), operace koronárního bypassu (CABG) nebo umístění koronárního stentu v posledních šesti měsících
   2. Nekontrolovaná angina pectoris nebo nekontrolované městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV) v posledních šesti měsících.
   3. Diagnostikovaný vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
   4. Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je komorová tachykardie, komorová fibrilace nebo Torsades de pointes)
   5. Klinicky významná, nekontrolovaná fibrilace síní nebo jiné klinicky relevantní arytmie vyžadující probíhající intervenci.
   6. Prodloužený QTc interval na vstupním elektrokardiogramu. Konkrétně QTcF a QTc ≥ 450 ms pro mužské pacienty nebo ≥ 460 ms pro ženské pacienty. Hlášeno jako průměr tří sériových výchozích EKG (pomocí vzorce QTcF) stanovený centrálním čtením. Pokud QTcF ≥ 450 ms a elektrolyty nejsou v normálních mezích, elektrolyty by měly být korigovány a poté pacient znovu vyšetřen na QTc.
   7. Subjekty s hypokalémií nebo hypomagnezémií, pokud to nelze korigovat před podáním DAS.
7. Současný zdravotní stav, který může zvýšit riziko toxicity včetně, ale ne omezeno na: Pleurální nebo perikardiální výpotek jakéhokoli stupně a plicní arteriální hypertenze.

8. Anamnéza významné poruchy srážlivosti nesouvisející s rakovinou, včetně kteréhokoli z následujících:

   1. Diagnostikovaná vrozená porucha srážlivosti (např. von Willebrandova choroba)
   2. Diagnostikovaná získaná porucha srážlivosti během jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII).
   3. Probíhající nebo nedávné (≤ 3 měsíce) významné gastrointestinální krvácení
9. Přítomnost ASC-rezistentní ABL1 KDM (mutace myristoylátového místa, T315I, M244V, V299L, F359) pomocí institucionálního Sangerova sekvenování v každém centru jako SOC (pokud je výsledek ABL1 KDM k dispozici).
10. Anamnéza ukončení první linie léčby TKI (s optimální odpovědí) z důvodu nežádoucích příhod včetně hematologických nebo nehematologických toxicit
11. Anamnéza recidivující nebo chronické pankreatitidy
12. Léčba silnými induktory CYP3A není povolena a měla by být převedena na alternativu nejméně jeden týden před zahájením studijní léčby
13. Těhotné nebo kojící ženy
14. Účast v předchozí výzkumné studii do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů vyšetřovaného přípravku, podle toho, co je delší.
15. Známá infiltrace centrálního nervového systému (při absenci podezření na postižení CNS, lumbální punkce není vyžadována).

16. Známá anamnéza chronické hepatitidy B (HBV) nebo chronické hepatitidy C (HCV). Testování na povrchový antigen hepatitidy B (HBs Ag) a protilátku proti jádru hepatitidy B (HBc Ab/anti HBc) bude provedeno při screeningu. Pokud je anti-HBc pozitivní, musí být při screeningu provedeno hodnocení HBV-DNA. Pacienti s pozitivní HBV-DNA nebo pozitivním HBsAg nesmí být do studie zařazeni.

    -