再発／進行性グレード4神経膠腫におけるシタグリプチン

対象基準:

第1b相

• 被験者は、治療医により疾患の再発/進行と診断された、組織学的または細胞学的に確認されたWHOグレード4の神経膠腫を有していること。
• 被験者は、この疾患に対してシタグリプチンまたはベバシズマブの治療を受けていないこと。
• 年齢 >18歳
• 全身状態: ECOGパフォーマンスステータス 0-2

• 被験者は、研究登録から21日以内に、以下に定義する適切な臓器機能および検査値を有していること:

  1. ヘモグロビン ≥ 9 g/dl
  2. 絶対好中球数 ≥ 1,500/μL
  3. 血小板数 ≥ 100,000/μL
  4. 総ビリルビン < 1.5 × 施設の正常上限 (ULN)
  5. AST (SGOT) ≤ 3 × 施設のULN
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 × 施設のULN
  7. 推算クレアチニンクリアランス > 50 mL/分
  8. 尿蛋白は、尿蛋白クレアチニン (UPC) 比の尿検査によりスクリーニングする。UPC比 > 0.5の場合、24時間尿蛋白を測定し、< 1000 mgでなければならない。

  9. 完全用量の抗凝固薬（例: ワルファリンまたは低分子ヘパリン）を投与中の患者は、以下の両方の基準を満たさなければならない:

     • 活動性出血または出血のリスクが高い病的状態（例: 主要血管を巻き込む腫瘍または既知の静脈瘤）がないこと
     • 経口抗凝固薬の安定した用量で、または低分子ヘパリンの安定した用量で、適正範囲内のINR（2から3の間）であること
• 被験者は、書面によるインフォームド・コンセント文書を理解し、署名する能力と意思を有していること。
• 妊娠可能な女性は、治療開始の7日前以内に妊娠検査が陰性であること。妊娠可能な女性および男性は、研究登録前、研究参加期間中、および研究薬最終投与後30日間まで、適切な避妊法（ホルモン法またはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければならない。女性が本研究参加中に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に報告しなければならない。本プロトコルで治療または登録される男性もまた、研究前、研究参加期間中、および研究薬最終投与後30日間まで、適切な避妊法を使用することに同意しなければならない。
• 被験者は、錠剤を丸ごと飲み込むことができること。
• 参加者は、収縮期血圧 ≤ 160 mmHg または拡張期血圧 ≤ 100 mmHg で定義される、降圧療法の有無にかかわらず、管理された血圧を有していること。
• 研究登録の14日前以内に、急性心筋虚血の所見のない心電図であること。

• 被験者は、過去の治療からの以下の最低間隔を満たしていること:

  • 手術 - 4週間
  • ニトロソウレア - 6週間
  • 細胞傷害性化学療法 - 最新のレジメンに応じた標準的な間隔。すなわち、テモゾロミド 5/28日スケジュールの場合は、最新のテモゾロミド投与後23日；テモゾロミド 21/28日スケジュールの場合は、最新投与後7日；エトポシド 14/21日スケジュールの場合は、最終投与後7日。
  • リストにない薬剤については、研究看護師、治療担当治験責任医師、および主任研究医が適切な間隔を決定する。
  • 試験的療法または非細胞傷害性療法 - 2週間
  • ベバシズマブについては、プロトコル手術の予定日から4週間。
• 被験者は、手術適応とみなされないこと。

パイロット相

• 被験者は、治療医により疾患の再発/進行と診断された、組織学的または細胞学的に確認されたWHOグレード4の神経膠腫を有していること。
• 被験者は、この疾患に対してシタグリプチンまたはベバシズマブの治療を受けていないこと。
• 年齢 >18歳
• 全身状態: ECOGパフォーマンスステータス 0-2

• 被験者は、研究登録から21日以内に、以下に定義する適切な臓器機能および検査値を有していること:

  1. ヘモグロビン ≥ 9 g/dl
  2. 絶対好中球数 ≥ 1,500/μL
  3. 血小板数 ≥ 100,000/μL
  4. 総ビリルビン < 1.5 × 施設の正常上限 (ULN)
  5. AST (SGOT) ≤ 3 × 施設のULN
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 × 施設のULN
  7. 推算クレアチニンクリアランス > 50 mL/分
  8. 尿蛋白は、尿蛋白クレアチニン (UPC) 比の尿検査によりスクリーニングする。UPC比 > 0.5の場合、24時間尿蛋白を測定し、< 1000 mgでなければならない。

  9. 完全用量の抗凝固薬（例: ワルファリンまたは低分子ヘパリン）を投与中の患者は、以下の両方の基準を満たさなければならない:

     • 活動性出血または出血のリスクが高い病的状態（例: 主要血管を巻き込む腫瘍または既知の静脈瘤）がないこと
     • 経口抗凝固薬の安定した用量で、または低分子ヘパリンの安定した用量で、適正範囲内のINR（2から3の間）であること
• 被験者は、書面によるインフォームド・コンセント文書を理解し、署名する能力と意思を有していること。
• 妊娠可能な女性は、治療開始の7日前以内に妊娠検査が陰性であること。妊娠可能な女性および男性は、研究登録前、研究参加期間中、および研究薬最終投与後30日間まで、適切な避妊法（ホルモン法またはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければならない。女性が本研究参加中に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に報告しなければならない。本プロトコルで治療または登録される男性もまた、研究前、研究参加期間中、および研究薬最終投与後30日間まで、適切な避妊法を使用することに同意しなければならない。
• 被験者は、錠剤を丸ごと飲み込むことができること。
• 被験者は、収縮期血圧 ≤ 160 mmHg または拡張期血圧 ≤ 100 mmHg で定義される、降圧療法の有無にかかわらず、管理された血圧を有していること。
• 治療開始の14日前以内に、急性心筋虚血の所見のない心電図であること。

• 被験者は、過去の治療からの以下の最低間隔を満たしていること:

  • 手術 - 4週間
  • ニトロソウレア - 6週間
  • 細胞傷害性化学療法 - 最新のレジメンに応じた標準的な間隔。すなわち、テモゾロミド 5/28日スケジュールの場合は、最新のテモゾロミド投与後23日；テモゾロミド 21/28日スケジュールの場合は、最新投与後7日；エトポシド 14/21日スケジュールの場合は、最終投与後7日。
  • リストにない薬剤については、研究看護師、治療担当治験責任医師、および主任研究医が適切な間隔を決定する。
  • 試験的療法または非細胞傷害性療法 - 2週間
  • ベバシズマブについては、プロトコル手術の予定日から4週間。
• 被験者は、手術適応とみなされること。

除外基準 (第1b相およびパイロット相)

以下のいずれかが存在する場合、被験者は研究登録から除外される:

• NCI CTCAE バージョン5.0に基づき、脱毛症および末梢神経障害を除き、Grade 1以下に解消していない過去の治療による有害事象。
• 他のいかなる試験的薬剤も受けている被験者。
• シタグリプチン、ベバシズマブ、または他の化学療法剤と化学的または生物学的組成が類似した化合物に対するアレルギー反応の既往。
• 管理されていない併存疾患を有する被験者。これには、進行中または活動性の感染症、症状のあるうっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への遵守を制限する精神疾患/社会的状況などが含まれるが、これらに限定されない。
• 併用抗レトロウイルス療法を受けている既知のHIV陽性の被験者は、シタグリプチンおよび/またはベバシズマブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格である。さらに、これらの被験者は、骨髄抑制療法を受けた場合に致死的な感染症のリスクが増加する。
• 過去2年以内の他の悪性腫瘍。ただし、以下の場合は除く: a) 十分に治療された基底細胞癌、扁平上皮皮膚癌、または甲状腺癌; b) 子宮頸部または外陰部の上皮内癌; c) グリーソンスコア6以下で前立腺特異抗原値が安定している前立腺癌; d) 外科的切除により治癒したとみなされる癌、または研究期間中の生存に影響を与えない可能性が高い癌、例えば膀胱の限局性移行上皮癌、または副腎または膵臓の良性腫瘍。
• 下痢を主要症状とする重大な慢性胃腸障害（例: クローン病、吸収不良、またはスクリーニング時のいかなる病因によるGrade ≥2（米国国立がん研究所[NCI]有害事象共通用語基準 バージョン5.0 [CTCAE v.5.0]）の下痢）を有すること。
• B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスの既知の活動性感染。
• 妊娠中または授乳中。
• 糖尿病に対してインスリンまたはスルホニル尿素薬を受けている被験者。
• 1型糖尿病の既往、管理されていない2型糖尿病、医学的介入を要する低血糖の既往を有する被験者、または研究者の判断によりシタグリプチン投与が不適切とみなされる被験者。
• 錠剤を飲み込むことができない、または飲み込む意思がない。
• 研究者の判断において、患者を本研究に不適切とする、重大な医学的疾患、異常な検査所見、または精神疾患/社会的状況の証拠があること。
• 研究登録の6か月以内の動脈性虚血イベント（例: 不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中）の既往。
• 血液学的出血性疾患の既往を有する被験者。