西他列汀治疗复发性/进展性4级胶质瘤

入选标准：

1b期

• 受试者必须经组织学或细胞学确诊为WHO 4级胶质瘤，且经主治医师诊断为疾病复发/进展。
• 受试者必须未因该疾病接受过西格列汀或贝伐珠单抗治疗。
• 年龄>18岁
• 体能状态：ECOG体能状态0-2

• 受试者在入组前21天内必须具备足够的器官功能和实验室参数，定义如下：

  1. 血红蛋白≥9 g/dl
  2. 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mcL
  3. 血小板计数≥100,000/mcL
  4. 总胆红素<1.5倍机构正常值上限（ULN）
  5. AST（SGOT）≤3倍机构ULN
  6. ALT（SGPT）≤3倍机构ULN
  7. 计算肌酐清除率>50 mL/min
  8. 通过尿液分析筛查尿蛋白肌酐（UPC）比值。若UPC比值>0.5，必须获取24小时尿蛋白且必须<1000 mg。

  9. 接受全剂量抗凝剂（如华法林或低分子肝素）的患者必须同时满足以下标准：

     • 无活动性出血或具有高出血风险的病理状况（如肿瘤累及主要血管或已知静脉曲张）
     • 稳定剂量口服抗凝剂或低分子肝素治疗下，INR在范围内（2至3之间）
• 受试者必须具备理解能力并愿意签署书面知情同意书。
• 有生育能力的女性必须在治疗开始前7天内妊娠试验阴性。有生育能力的女性及男性必须同意在研究入组前、研究参与期间以及末次研究药物给药后30天内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。若女性在研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医师。接受本方案治疗或入组的男性也必须同意在研究前、研究参与期间以及末次研究药物给药后30天内使用充分的避孕措施。
• 受试者必须能够吞咽整片药片。
• 参与者必须控制血压，定义为收缩压≤160 mmHg或舒张压≤100 mmHg，无论是否接受抗高血压治疗。
• 研究注册前14天内心电图无急性心肌缺血证据。

• 受试者距离既往治疗必须满足以下最短间隔：

  • 手术 - 4周
  • 亚硝基脲类 - 6周
  • 细胞毒性化疗 - 标准间隔取决于最近方案。例如：替莫唑胺5/28方案，末次替莫唑胺后23天；替莫唑胺21/28方案，末次给药后7天；依托泊苷14/21方案，末次给药后7天。
  • 对于未列出的药物，研究护士、主治研究者和主要研究者将确定适当间隔。
  • 研究性治疗或非细胞毒性治疗 - 2周
  • 贝伐珠单抗 - 距离方案预期手术日期4周
• 受试者不被视为手术候选人。

试点阶段

• 受试者必须经组织学或细胞学确诊为WHO 4级胶质瘤，且经主治医师诊断为疾病复发/进展。
• 受试者必须未因该疾病接受过西格列汀或贝伐珠单抗治疗。
• 年龄>18岁
• 体能状态：ECOG体能状态0-2

• 受试者在入组前21天内必须具备足够的器官功能和实验室参数，定义如下：

  1. 血红蛋白≥9 g/dl
  2. 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mcL
  3. 血小板计数≥100,000/mcL
  4. 总胆红素<1.5倍机构正常值上限（ULN）
  5. AST（SGOT）≤3倍机构ULN
  6. ALT（SGPT）≤3倍机构ULN
  7. 计算肌酐清除率>50 mL/min
  8. 通过尿液分析筛查尿蛋白肌酐（UPC）比值。若UPC比值>0.5，必须获取24小时尿蛋白且必须<1000 mg。

  9. 接受全剂量抗凝剂（如华法林或低分子肝素）的患者必须同时满足以下标准：

     • 无活动性出血或具有高出血风险的病理状况（如肿瘤累及主要血管或已知静脉曲张）
     • 稳定剂量口服抗凝剂或低分子肝素治疗下，INR在范围内（2至3之间）
• 受试者必须具备理解能力并愿意签署书面知情同意书。
• 有生育能力的女性必须在治疗开始前7天内妊娠试验阴性。有生育能力的女性及男性必须同意在研究入组前、研究参与期间以及末次研究药物给药后30天内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。若女性在研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医师。接受本方案治疗或入组的男性也必须同意在研究前、研究参与期间以及末次研究药物给药后30天内使用充分的避孕措施。
• 受试者必须能够吞咽整片药片。
• 受试者必须控制血压，定义为收缩压≤160 mmHg或舒张压≤100 mmHg，无论是否接受抗高血压治疗。
• 治疗开始前14天内心电图无急性心肌缺血证据。

• 受试者距离既往治疗必须满足以下最短间隔：

  • 手术 - 4周
  • 亚硝基脲类 - 6周
  • 细胞毒性化疗 - 标准间隔取决于最近方案。例如：替莫唑胺5/28方案，末次替莫唑胺后23天；替莫唑胺21/28方案，末次给药后7天；依托泊苷14/21方案，末次给药后7天。
  • 对于未列出的药物，研究护士、主治研究者和主要研究者将确定适当间隔。
  • 研究性治疗或非细胞毒性治疗 - 2周
  • 贝伐珠单抗 - 距离方案预期手术日期4周
• 受试者被视为手术候选人。

排除标准（适用于1b期和试点阶段）

存在以下任何情况将排除受试者参与研究：

• 既往治疗毒性未缓解至≤1级（根据NCI CTCAE 5.0版），脱发和神经病变除外。
• 受试者正在接受任何其他研究性药物。
• 对西格列汀、贝伐珠单抗或其他化疗药物化学或生物组成相似化合物有过敏反应史。
• 受试者患有未控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社会状况，这些会限制对研究要求的依从性。
• 已知HIV阳性且接受联合抗逆转录病毒治疗的受试者不符合资格，因为可能与西格列汀和/或贝伐珠单抗发生药代动力学相互作用。此外，这些受试者在接受骨髓抑制治疗时致命感染风险增加。
• 过去2年内患有其他恶性肿瘤，但以下情况除外：a) 充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞皮肤癌或甲状腺癌；b) 宫颈或外阴原位癌；c) Gleason评分≤6且前列腺特异性抗原水平稳定的前列腺癌；或d) 经手术切除认为治愈或在研究期间不太可能影响生存的癌症，如局限性膀胱移行细胞癌，或肾上腺或胰腺良性肿瘤。
• 具有腹泻为主要症状的显著慢性胃肠道疾病（如克罗恩病、吸收不良），或筛查时任何病因的腹泻≥2级（美国国家癌症研究所[NCI]不良事件通用术语标准5.0版[CTCAE v.5.0]）。
• 已知活动性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染。
• 怀孕或哺乳期。
• 因糖尿病接受胰岛素或磺脲类药物治疗的受试者。
• 有1型糖尿病史、未控制的2型糖尿病、需要医疗干预的低血糖病史的受试者，或研究者判断不适合接受西格列汀的受试者。
• 不能或不愿吞咽药片。
• 存在显著内科疾病、异常实验室检查结果或精神疾病/社会状况，根据研究者判断会使患者不适合本研究。
• 研究入组前6个月内发生动脉缺血事件（如不稳定型心绞痛、心肌梗死、卒中）。
• 有血液系统出血性疾病史的受试者。