Sitagliptina en Glioma Grado 4 Recurrente/Progresivo

Criterios de inclusión:

Fase 1b

• Los sujetos deben tener glioma de grado 4 de la OMS confirmado histológica o citológicamente, cuya recurrencia/progresión de la enfermedad sea diagnosticada por el médico tratante.
• Los sujetos no deben haber recibido sitagliptina o bevacizumab para esta enfermedad.
• Edad >18 años
• Estado funcional: estado funcional ECOG 0-2

• Los sujetos deben tener una función orgánica adecuada y parámetros de laboratorio dentro de los 21 días previos al inicio del estudio, según se define a continuación:

  1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  3. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mcL
  4. Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional
  5. AST (SGOT) ≤ 3 veces el LSN institucional
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 veces el LSN institucional
  7. Aclaramiento de creatinina calculado > 50 mL/min
  8. Proteína en orina analizada mediante análisis de orina para la relación proteína-creatinina en orina (UPC). Si la relación UPC > 0,5, se debe obtener la proteína en orina de 24 horas y debe ser < 1000 mg.

  9. Los pacientes en tratamiento con anticoagulantes a dosis completa (p. ej., warfarina o heparina de bajo peso molecular) deben cumplir ambos criterios siguientes:

     • Sin hemorragia activa ni afección patológica que conlleve un alto riesgo de hemorragia (p. ej., tumor que afecte a vasos principales o varices conocidas)
     • INR dentro del rango (entre 2 y 3) con una dosis estable de anticoagulante oral o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular
• Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método hormonal o de barrera; abstinencia) antes de la entrada en el estudio, durante la participación en el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco en estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco en estudio.
• Los sujetos deben poder tragar tabletas enteras.
• Los participantes deben tener la presión arterial controlada, definida como presión arterial sistólica ≤ 160 mmHg o presión diastólica ≤ 100 mmHg, con o sin terapia antihipertensiva.
• Electrocardiograma sin evidencia de isquemia cardíaca aguda dentro de los 14 días previos al registro en el estudio.

• Los sujetos deben tener los siguientes intervalos mínimos desde tratamientos previos:

  • Cirugía: 4 semanas
  • Nitrosoureas: 6 semanas
  • Quimioterapia citotóxica: intervalos estándar según el régimen más reciente. Es decir, para temozolomida 5 de 28, 23 días después de la temozolomida más reciente; para temozolomida 21 de 28 días, 7 días después de la dosis más reciente; etopósido 14 de 21 días, 7 días después de la última dosis.
  • Para fármacos no listados, la enfermera de investigación, el investigador tratante y el investigador principal determinarán el intervalo apropiado.
  • Terapia en investigación o terapia no citotóxica: 2 semanas
  • Para bevacizumab: 4 semanas desde la fecha prevista de cirugía del protocolo
• El sujeto no se considera candidato a cirugía.

Fase piloto

• Los sujetos deben tener glioma de grado 4 de la OMS confirmado histológica o citológicamente, cuya recurrencia/progresión de la enfermedad sea diagnosticada por el médico tratante.
• Los sujetos no deben haber recibido sitagliptina o bevacizumab para esta enfermedad.
• Edad >18 años
• Estado funcional: estado funcional ECOG 0-2

• Los sujetos deben tener una función orgánica adecuada y parámetros de laboratorio dentro de los 21 días previos al inicio del estudio, según se define a continuación:

  1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  3. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mcL
  4. Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional
  5. AST (SGOT) ≤ 3 veces el LSN institucional
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 veces el LSN institucional
  7. Aclaramiento de creatinina calculado > 50 mL/min
  8. Proteína en orina analizada mediante análisis de orina para la relación proteína-creatinina en orina (UPC). Si la relación UPC > 0,5, se debe obtener la proteína en orina de 24 horas y debe ser < 1000 mg.

  9. Los pacientes en tratamiento con anticoagulantes a dosis completa (p. ej., warfarina o heparina de bajo peso molecular) deben cumplir ambos criterios siguientes:

     • Sin hemorragia activa ni afección patológica que conlleve un alto riesgo de hemorragia (p. ej., tumor que afecte a vasos principales o varices conocidas)
     • INR dentro del rango (entre 2 y 3) con una dosis estable de anticoagulante oral o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular
• Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método hormonal o de barrera; abstinencia) antes de la entrada en el estudio, durante la participación en el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco en estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco en estudio.
• Los sujetos deben poder tragar tabletas enteras.
• Los sujetos deben tener la presión arterial controlada, definida como presión arterial sistólica ≤ 160 mmHg o presión diastólica ≤ 100 mmHg, con o sin terapia antihipertensiva.
• Electrocardiograma sin evidencia de isquemia cardíaca aguda dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento.

• Los sujetos deben tener los siguientes intervalos mínimos desde tratamientos previos:

  • Cirugía: 4 semanas
  • Nitrosoureas: 6 semanas
  • Quimioterapia citotóxica: intervalos estándar según el régimen más reciente. Es decir, para temozolomida 5 de 28, 23 días después de la temozolomida más reciente; para temozolomida 21 de 28 días, 7 días después de la dosis más reciente; etopósido 14 de 21 días, 7 días después de la última dosis.
  • Para fármacos no listados, la enfermera de investigación, el investigador tratante y el investigador principal determinarán el intervalo apropiado.
  • Terapia en investigación o terapia no citotóxica: 2 semanas
  • Para bevacizumab: 4 semanas desde la fecha prevista de cirugía del protocolo
• El sujeto se considera candidato a cirugía.

Criterios de exclusión (para la fase 1b y la fase piloto)

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción en el estudio:

• Toxicidades de tratamientos previos no resueltas hasta ≤ Grado 1 según la versión 5.0 del CTCAE del NCI, excepto alopecia y neuropatía.
• Sujetos que reciban cualquier otro agente en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a sitagliptina, bevacizumab u otros agentes de quimioterapia.
• Sujetos con enfermedad intercurrente no controlada, incluida, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los sujetos VIH positivos conocidos en terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con sitagliptina y/o bevacizumab. Además, estos sujetos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia mielosupresora.
• Otro cáncer en los últimos 2 años, con excepción de: a) carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer de tiroides tratados adecuadamente; b) carcinoma in situ de cuello uterino o vulva; c) cáncer de próstata con puntuación de Gleason 6 o menos con niveles estables de antígeno prostático específico; o d) cáncer considerado curado por resección quirúrgica o que probablemente no afecte la supervivencia durante la duración del estudio, como carcinoma de células transicionales localizado de vejiga o tumores benignos de las glándulas suprarrenales o páncreas.
• Trastorno gastrointestinal crónico significativo con diarrea como síntoma principal (p. ej., enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea de grado ≥2 (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer versión 5.0 [CTCAE v.5.0]) de cualquier etiología en el cribado).
• Infección activa conocida con virus de hepatitis B o hepatitis C.
• Embarazo o lactancia.
• Sujetos que reciban insulina o sulfonilurea para diabetes mellitus.
• Sujetos con antecedentes de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 no controlada, hipoglucemia que requiera intervención médica, o aquellos que se consideren no aptos para recibir sitagliptina según el criterio de los investigadores.
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar tabletas.
• Evidencia de enfermedad médica significativa, hallazgo de laboratorio anormal o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del Investigador, harían al paciente inapropiado para este estudio.
• Evento isquémico arterial (p. ej., angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) dentro de los 6 meses previos a la entrada en el estudio.
• Sujetos con antecedentes de trastorno hemorrágico hematológico.