Sitagliptine bij Recidiverend/Progressief Graad 4 Glioom

Inclusiecriteria:

Fase 1b

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd WHO-graad 4 glioom hebben waarbij ziekteherhaling/progressie is vastgesteld door de behandelend arts.
• Patiënten mogen voor deze ziekte geen sitagliptine of bevacizumab hebben gekregen.
• Leeftijd >18 jaar
• Performancestatus: ECOG-performancestatus 0-2

• Patiënten moeten binnen 21 dagen voor studie-inschrijving adequate orgaanfunctie en laboratoriumparameters hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  2. Absolute neutrofielentelling ≥ 1.500/mcL
  3. Bloedplaatjestelling ≥ 100.000/mcL
  4. Totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  5. AST (SGOT) ≤ 3 x institutionele ULN
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 x institutionele ULN
  7. Berekende kreatinineklaring > 50 ml/min
  8. Urine-eiwit gescreend via urineanalyse voor urine-eiwit kreatinine (UPC)-ratio. Voor UPC-ratio > 0,5 moet 24-uurs urine-eiwit worden verkregen en moet dit < 1000 mg zijn.

  9. Patiënten op volle dosis antistollingsmiddelen (bijv. warfarine of laagmoleculair gewicht heparine) moeten aan beide volgende criteria voldoen:

     • Geen actieve bloeding of pathologische aandoening met hoog risico op bloeding (bijv. tumor die grote bloedvaten omvat of bekende varices)
     • INR binnen bereik (tussen 2 en 3) bij stabiele dosis oraal antistollingsmiddel of bij stabiele dosis laagmoleculair gewicht heparine
• Patiënten moeten het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid hebben om een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsverklaring te ondertekenen.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor start behandeling een negatieve zwangerschapstest hebben. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten akkoord gaan met adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) voorafgaand aan studie-inschrijving, gedurende de studieperiode en tot 30 dagen na de laatste dosis studie-medicatie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is tijdens deelname aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven moeten ook akkoord gaan met adequate anticonceptie voorafgaand aan de studie, gedurende de studieperiode en tot 30 dagen na de laatste dosis studie-medicatie.
• Patiënten moeten hele tabletten kunnen slikken.
• Deelnemers moeten gecontroleerde bloeddruk hebben, gedefinieerd als systolische bloeddruk ≤ 160 mmHg of diastolische druk ≤ 100 mmHg, met of zonder antihypertensieve therapie.
• Elektrocardiogram zonder aanwijzingen voor acute cardiale ischemie binnen 14 dagen voorafgaand aan studieregistratie.

• Patiënten moeten de volgende minimale intervallen hebben sinds eerdere behandelingen:

  • chirurgie - 4 weken
  • nitrosoureas - 6 weken
  • cytotoxische chemotherapie - standaard intervallen afhankelijk van het meest recente regime, d.w.z. voor temozolomide 5 van 28, 23 dagen na meest recente temozolomide; voor temozolomide 21 van 28 dagen, 7 dagen na meest recente dosis; etoposide 14 van 21 dagen, 7 dagen na laatste dosis.
  • Voor niet-vermelde geneesmiddelen zullen de onderzoeksverpleegkundige, behandelend onderzoeker en hoofdonderzoeker het geschikte interval bepalen.
  • Onderzoeksmedicatie of niet-cytotoxische therapie - 2 weken
  • Voor bevacizumab - 4 weken vanaf de verwachte datum van protocol-chirurgie
• Patiënt wordt niet beschouwd als chirurgische kandidaat.

Pilotfase

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd WHO-graad 4 glioom hebben waarbij ziekteherhaling/progressie is vastgesteld door de behandelend arts.
• Patiënten mogen voor deze ziekte geen sitagliptine of bevacizumab hebben gekregen.
• Leeftijd >18 jaar
• Performancestatus: ECOG-performancestatus 0-2

• Patiënten moeten binnen 21 dagen voor studie-inschrijving adequate orgaanfunctie en laboratoriumparameters hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  2. Absolute neutrofielentelling ≥ 1.500/mcL
  3. Bloedplaatjestelling ≥ 100.000/mcL
  4. Totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  5. AST (SGOT) ≤ 3 x institutionele ULN
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 x institutionele ULN
  7. Berekende kreatinineklaring > 50 ml/min
  8. Urine-eiwit gescreend via urineanalyse voor urine-eiwit kreatinine (UPC)-ratio. Voor UPC-ratio > 0,5 moet 24-uurs urine-eiwit worden verkregen en moet dit < 1000 mg zijn.

  9. Patiënten op volle dosis antistollingsmiddelen (bijv. warfarine of laagmoleculair gewicht heparine) moeten aan beide volgende criteria voldoen:

     • Geen actieve bloeding of pathologische aandoening met hoog risico op bloeding (bijv. tumor die grote bloedvaten omvat of bekende varices)
     • INR binnen bereik (tussen 2 en 3) bij stabiele dosis oraal antistollingsmiddel of bij stabiele dosis laagmoleculair gewicht heparine
• Patiënten moeten het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid hebben om een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsverklaring te ondertekenen.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor start behandeling een negatieve zwangerschapstest hebben. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten akkoord gaan met adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) voorafgaand aan studie-inschrijving, gedurende de studieperiode en tot 30 dagen na de laatste dosis studie-medicatie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is tijdens deelname aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven moeten ook akkoord gaan met adequate anticonceptie voorafgaand aan de studie, gedurende de studieperiode en tot 30 dagen na de laatste dosis studie-medicatie.
• Patiënten moeten hele tabletten kunnen slikken.
• Patiënten moeten gecontroleerde bloeddruk hebben, gedefinieerd als systolische bloeddruk ≤ 160 mmHg of diastolische druk ≤ 100 mmHg, met of zonder antihypertensieve therapie.
• Elektrocardiogram zonder aanwijzingen voor acute cardiale ischemie binnen 14 dagen voorafgaand aan start behandeling.

• Patiënten moeten de volgende minimale intervallen hebben sinds eerdere behandelingen:

  • chirurgie - 4 weken
  • nitrosoureas - 6 weken
  • cytotoxische chemotherapie - standaard intervallen afhankelijk van het meest recente regime, d.w.z. voor temozolomide 5 van 28, 23 dagen na meest recente temozolomide; voor temozolomide 21 van 28 dagen, 7 dagen na meest recente dosis; etoposide 14 van 21 dagen, 7 dagen na laatste dosis.
  • Voor niet-vermelde geneesmiddelen zullen de onderzoeksverpleegkundige, behandelend onderzoeker en hoofdonderzoeker het geschikte interval bepalen.
  • Onderzoeksmedicatie of niet-cytotoxische therapie - 2 weken
  • Voor bevacizumab - 4 weken vanaf de verwachte datum van protocol-chirurgie
• Patiënt wordt beschouwd als chirurgische kandidaat.

Exclusiecriteria (voor fase 1b en pilotfase)

De aanwezigheid van een van de volgende zal een patiënt uitsluiten van studie-inschrijving:

• Eerdere behandelings-toxiciteiten niet opgelost tot ≤ Graad 1 volgens NCI CTCAE Versie 5.0, behalve alopecia en neuropathie.
• Patiënten die andere onderzoeksmedicatie ontvangen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als sitagliptine, bevacizumab of andere chemotherapie-middelen.
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekten, waaronder maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, of psychiatrische aandoening/sociale situaties die de naleving van studie-eisen zouden beperken.
• Bekende HIV-positieve patiënten op combinatie antiretrovirale therapie zijn niet in aanmerking vanwege het potentieel voor farmacokinetische interacties met sitagliptine en/of bevacizumab. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties bij behandeling met beenmerg-onderdrukkende therapie.
• Andere maligniteit in de afgelopen 2 jaar met uitzondering van a) adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcel huidkanker of schildklierkanker; b) carcinoma in situ van de baarmoederhals of vulva; c) prostaatkanker met Gleason Score 6 of minder met stabiele prostaat-specifiek antigeen niveaus; of d) kanker die als genezen wordt beschouwd door chirurgische resectie of waarvan het onwaarschijnlijk is dat het de overleving tijdens de studieduur beïnvloedt, zoals gelokaliseerd overgangseelcarcinoom van de blaas, of goedaardige tumoren van de bijnier of pancreas.
• Significante chronische gastro-intestinale aandoening met diarree als hoofdsymptoom (bijv. ziekte van Crohn, malabsorptie, of Graad ≥2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Versie 5.0 [CTCAE v.5.0]) diarree van welke etiologie dan ook bij screening).
• Bekende actieve infectie met hepatitis B- of hepatitis C-virus.
• Zwanger of borstvoeding gevend.
• Patiënten die insuline of sulfonylureum krijgen voor diabetes mellitus.
• Patiënten met geschiedenis van type 1 diabetes, ongecontroleerde type 2 diabetes, hypoglykemie die medische interventie vereist, of degenen die naar het oordeel van de onderzoekers niet geschikt worden geacht om sitagliptine te ontvangen.
• Niet in staat of niet bereid om tabletten te slikken.
• Aanwijzingen voor significante medische ziekte, abnormale laboratoriumbevinding, of psychiatrische aandoening/sociale situaties die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deze studie.
• Arterieel ischemisch event (bijv. instabiele angina, myocardinfarct, beroerte) binnen 6 maanden voor studie-inschrijving.
• Patiënten met geschiedenis van hematologische bloedaandoening.