Sitagliptyna w nawracającym/progresywnym glejaku stopnia 4

Kryteria włączenia:

Faza 1b

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego glejaka WHO stopnia 4, u którego nawrót/progresja choroby została zdiagnozowana przez lekarza prowadzącego.
• Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać sitagliptyny ani bewacyzumabu w leczeniu tej choroby.
• Wiek >18 lat
• Stan sprawności: ECOG 0-2

• Pacjenci muszą mieć prawidłową funkcję narządów i parametry laboratoryjne w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem badania, zgodnie z poniższymi definicjami:

  1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  2. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/μL
  3. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μL
  4. Całkowita bilirubina < 1,5 × górnej granicy normy (GGN) instytucjonalnej
  5. AspAT (SGOT) ≤ 3 × GGN instytucjonalnej
  6. AlAT (SGPT) ≤ 3 × GGN instytucjonalnej
  7. Klirens kreatyniny (wyliczony) > 50 ml/min
  8. Białkomocz oceniany na podstawie analizy moczu pod kątem stosunku białka do kreatyniny (UPC). Przy UPC > 0,5 konieczne jest oznaczenie białkomoczu dobowego, który musi wynosić < 1000 mg.

  9. Pacjenci przyjmujący pełne dawki leków przeciwzakrzepowych (np. warfarynę lub heparynę drobnocząsteczkową) muszą spełniać oba poniższe kryteria:

     • Brak czynnego krwawienia lub stanu patologicznego wiążącego się z wysokim ryzykiem krwawienia (np. guz obejmujący duże naczynia lub znane żylaki)
     • INR w zakresie docelowym (między 2 a 3) przy stabilnej dawce doustnego leku przeciwzakrzepowego lub przy stabilnej dawce heparyny drobnocząsteczkowej
• Pacjenci muszą mieć zdolność rozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; wstrzemięźliwość) przed przystąpieniem do badania, przez czas trwania badania oraz przez 30 dni po podaniu ostatniej dawki leku badawczego. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu również muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przed badaniem, przez czas jego trwania oraz przez 30 dni po podaniu ostatniej dawki leku badawczego.
• Pacjenci muszą być w stanie połykać całe tabletki.
• Uczestnicy muszą mieć kontrolowane ciśnienie krwi, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≤ 160 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≤ 100 mm Hg, z terapią przeciwnadciśnieniową lub bez niej.
• Elektrokardiogram bez cech ostrej niedokrwienności serca wykonany w ciągu 14 dni przed rejestracją do badania.

• Pacjenci muszą zachować następujące minimalne odstępy od poprzednich terapii:

  • operacja - 4 tygodnie
  • nitrozomoczniki - 6 tygodni
  • chemioterapia cytotoksyczna - standardowe odstępy zależne od ostatnio stosowanego schematu, np. dla temozolomidu 5/28 dni, 23 dni po ostatniej dawce temozolomidu; dla temozolomidu 21/28 dni, 7 dni po ostatniej dawce; etopozydu 14/21 dni, 7 dni po ostatniej dawce.
  • W przypadku leków niewymienionych odpowiedni odstęp ustali pielęgniarka badawcza, lekarz prowadzący oraz główny badacz.
  • terapia badana lub niecytotoksyczna - 2 tygodnie
  • dla bewacyzumabu - 4 tygodnie od planowanej daty operacji zgodnie z protokołem
• Pacjent nie jest uznawany za kandydata do operacji.

Faza pilotażowa

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego glejaka WHO stopnia 4, u którego nawrót/progresja choroby została zdiagnozowana przez lekarza prowadzącego.
• Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać sitagliptyny ani bewacyzumabu w leczeniu tej choroby.
• Wiek >18 lat
• Stan sprawności: ECOG 0-2

• Pacjenci muszą mieć prawidłową funkcję narządów i parametry laboratoryjne w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem badania, zgodnie z poniższymi definicjami:

  1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  2. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/μL
  3. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μL
  4. Całkowita bilirubina < 1,5 × górnej granicy normy (GGN) instytucjonalnej
  5. AspAT (SGOT) ≤ 3 × GGN instytucjonalnej
  6. AlAT (SGPT) ≤ 3 × GGN instytucjonalnej
  7. Klirens kreatyniny (wyliczony) > 50 ml/min
  8. Białkomocz oceniany na podstawie analizy moczu pod kątem stosunku białka do kreatyniny (UPC). Przy UPC > 0,5 konieczne jest oznaczenie białkomoczu dobowego, który musi wynosić < 1000 mg.

  9. Pacjenci przyjmujący pełne dawki leków przeciwzakrzepowych (np. warfarynę lub heparynę drobnocząsteczkową) muszą spełniać oba poniższe kryteria:

     • Brak czynnego krwawienia lub stanu patologicznego wiążącego się z wysokim ryzykiem krwawienia (np. guz obejmujący duże naczynia lub znane żylaki)
     • INR w zakresie docelowym (między 2 a 3) przy stabilnej dawce doustnego leku przeciwzakrzepowego lub przy stabilnej dawce heparyny drobnocząsteczkowej
• Pacjenci muszą mieć zdolność rozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; wstrzemięźliwość) przed przystąpieniem do badania, przez czas trwania badania oraz przez 30 dni po podaniu ostatniej dawki leku badawczego. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu również muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przed badaniem, przez czas jego trwania oraz przez 30 dni po podaniu ostatniej dawki leku badawczego.
• Pacjenci muszą być w stanie połykać całe tabletki.
• Pacjenci muszą mieć kontrolowane ciśnienie krwi, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≤ 160 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≤ 100 mm Hg, z terapią przeciwnadciśnieniową lub bez niej.
• Elektrokardiogram bez cech ostrej niedokrwienności serca wykonany w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.

• Pacjenci muszą zachować następujące minimalne odstępy od poprzednich terapii:

  • operacja - 4 tygodnie
  • nitrozomoczniki - 6 tygodni
  • chemioterapia cytotoksyczna - standardowe odstępy zależne od ostatnio stosowanego schematu, np. dla temozolomidu 5/28 dni, 23 dni po ostatniej dawce temozolomidu; dla temozolomidu 21/28 dni, 7 dni po ostatniej dawce; etopozydu 14/21 dni, 7 dni po ostatniej dawce.
  • W przypadku leków niewymienionych odpowiedni odstęp ustali pielęgniarka badawcza, lekarz prowadzący oraz główny badacz.
  • terapia badana lub niecytotoksyczna - 2 tygodnie
  • dla bewacyzumabu - 4 tygodnie od planowanej daty operacji zgodnie z protokołem
• Pacjent jest uznawany za kandydata do operacji.

Kryteria wykluczenia (dla fazy 1b i fazy pilotażowej)

Obecność któregokolwiek z poniższych wyklucza pacjenta z udziału w badaniu:

• Działania niepożądane po poprzednim leczeniu, które nie ustąpiły do stopnia ≤1 według NCI CTCAE wersja 5.0, z wyjątkiem łysienia i neuropatii.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Wywiad w kierunku reakcji alergicznych na związki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do sitagliptyny, bewacyzumabu lub innych leków chemioterapeutycznych.
• Pacjenci z niekontrolowanymi chorobami współistniejącymi, w tym, ale nie tylko, trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową, zaburzeniami rytmu serca lub chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań badania.
• Pacjenci zakażeni HIV, otrzymujący skojarzoną terapię antyretrowirusową, są niekwalifikowani ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z sitagliptyną i/lub bewacyzumabem. Ponadto, ci pacjenci są bardziej narażeni na śmiertelne infekcje podczas leczenia terapią supresyjną szpiku.
• Inny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem: a) odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego raka skóry lub raka tarczycy; b) raka in situ szyjki macicy lub sromu; c) raka prostaty o skali Gleasona 6 lub mniej ze stabilnym poziomem PSA; lub d) nowotworu uznanego za wyleczony resekcją chirurgiczną lub mało prawdopodobnego, aby wpłynąć na przeżycie w czasie trwania badania, takiego jak miejscowy przejściowonabłonkowy rak pęcherza moczowego lub łagodne guzy nadnerczy lub trzustki.
• Znaczne przewlekłe zaburzenie żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, zespół złego wchłaniania lub biegunka dowolnej etiologii stopnia ≥2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0]) w czasie badania przesiewowego).
• Znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C.
• Czynną lub karmiąca piersią.
• Pacjenci otrzymujący insulinę lub pochodne sulfonylomocznika z powodu cukrzycy.
• Pacjenci z wywiadem cukrzycy typu 1, niekontrolowanej cukrzycy typu 2, hipoglikemii wymagającej interwencji medycznej lub ci, którzy według uznania badaczy nie są odpowiedni do otrzymywania sitagliptyny.
• Niemożność lub niechęć do połykania tabletek.
• Dowody na istotną chorobę somatyczną, nieprawidłowy wynik laboratoryjny lub chorobę psychiczną/sytuację społeczną, które, według oceny badacza, czynią pacjenta nieodpowiednim do tego badania.
• Incydent niedokrwienny tętniczy (np. niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar) w ciągu 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania.
• Pacjenci z wywiadem hematologicznej skazy krwotocznej.