Sitagliptin u rekurentního/progresivního gliomu 4. stupně

Kritéria pro zařazení:

Fáze 1b

• Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený WHO stupeň 4 gliomu, u kterého je recidiva/progrese onemocnění diagnostikována ošetřujícím lékařem.
• Subjekty nesměly pro toto onemocnění dostávat sitagliptin nebo bevacizumab.
• Věk >18 let
• Výkonnostní stav: ECOG výkonnostní stav 0-2

• Subjekty musí mít adekvátní funkci orgánů a laboratorní parametry do 21 dnů od vstupu do studie, jak je definováno níže:

  1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  3. Počet trombocytů ≥ 100 000/mcL
  4. Celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normy instituce (ULN)
  5. AST (SGOT) ≤ 3 x institucionální ULN
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 x institucionální ULN
  7. Vypočítaná clearance kreatininu > 50 ml/min
  8. Bílkovina v moči vyšetřená analýzou moči na poměr bílkovina/kreatinin v moči (UPC). Při poměru UPC > 0,5 musí být získána 24hodinová bílkovina v moči a musí být < 1000 mg.

  9. Pacienti na plné dávce antikoagulancií (např. warfarin nebo nízkomolekulární heparin) musí splňovat obě následující kritéria:

     • Žádné aktivní krvácení nebo patologický stav s vysokým rizikem krvácení (např. nádor zahrnující hlavní cévy nebo známé varixy)
     • INR v rozmezí (mezi 2 a 3) při stabilní dávce perorálního antikoagulancia nebo při stabilní dávce nízkomolekulárního heparinu
• Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby. Ženy v reprodukčním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 30 dnů po poslední dávce studijního léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná během účasti v této studii, musí okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a po dobu 30 dnů po poslední dávce studijního léku.
• Subjekty musí být schopny polykat celé tablety.
• Účastníci musí mít kontrolovaný krevní tlak, definovaný jako systolický krevní tlak ≤ 160 mm Hg nebo diastolický tlak ≤ 100 mm Hg, s antihypertenzní terapií nebo bez ní
• EKG bez známek akutní srdeční ischemie do 14 dnů před registrací do studie

• Subjekty musí mít následující minimální intervaly od předchozích léčeb:

  • chirurgie - 4 týdny
  • nitrosomočoviny - 6 týdnů
  • cytotoxická chemoterapie - standardní intervaly v závislosti na nejnovějším režimu. tj. pro temozolomid 5 z 28, 23 dní po nejnovějším temozolomidu; pro temozolomid 21 z 28 dnů, 7 dní po nejnovější dávce; etoposid 14 z 21 dnů, 7 dní po poslední dávce.
  • Pro léky neuvedené v seznamu určí výzkumná sestra, ošetřující vyšetřovatel a hlavní vyšetřovatel vhodný interval.
  • Experimentální terapie nebo necytotoxická terapie - 2 týdny
  • Pro bevacizumab - 4 týdny od očekávaného data chirurgického zákroku podle protokolu
• Subjekt není považován za vhodného kandidáta pro chirurgický zákrok.

Pilotní fáze

• Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený WHO stupeň 4 gliomu, u kterého je recidiva/progrese onemocnění diagnostikována ošetřujícím lékařem.
• Subjekty nesměly pro toto onemocnění dostávat sitagliptin nebo bevacizumab.
• Věk >18 let
• Výkonnostní stav: ECOG výkonnostní stav 0-2

• Subjekty musí mít adekvátní funkci orgánů a laboratorní parametry do 21 dnů od vstupu do studie, jak je definováno níže:

  1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  3. Počet trombocytů ≥ 100 000/mcL
  4. Celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normy instituce (ULN)
  5. AST (SGOT) ≤ 3 x institucionální ULN
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 x institucionální ULN
  7. Vypočítaná clearance kreatininu > 50 ml/min
  8. Bílkovina v moči vyšetřená analýzou moči na poměr bílkovina/kreatinin v moči (UPC). Při poměru UPC > 0,5 musí být získána 24hodinová bílkovina v moči a musí být < 1000 mg.

  9. Pacienti na plné dávce antikoagulancií (např. warfarin nebo nízkomolekulární heparin) musí splňovat obě následující kritéria:

     • Žádné aktivní krvácení nebo patologický stav s vysokým rizikem krvácení (např. nádor zahrnující hlavní cévy nebo známé varixy)
     • INR v rozmezí (mezi 2 a 3) při stabilní dávce perorálního antikoagulancia nebo při stabilní dávce nízkomolekulárního heparinu
• Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů od zahájení léčby. Ženy v reprodukčním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 30 dnů po poslední dávce studijního léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná během účasti v této studii, musí okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a po dobu 30 dnů po poslední dávce studijního léku.
• Subjekty musí být schopny polykat celé tablety.
• Subjekty musí mít kontrolovaný krevní tlak, definovaný jako systolický krevní tlak ≤ 160 mm Hg nebo diastolický tlak ≤ 100 mm Hg, s antihypertenzní terapií nebo bez ní
• EKG bez známek akutní srdeční ischemie do 14 dnů před zahájením léčby

• Subjekty musí mít následující minimální intervaly od předchozích léčeb:

  • chirurgie - 4 týdny
  • nitrosomočoviny - 6 týdny
  • cytotoxická chemoterapie - standardní intervaly v závislosti na nejnovějším režimu. tj. pro temozolomid 5 z 28, 23 dní po nejnovějším temozolomidu; pro temozolomid 21 z 28 dnů, 7 dní po nejnovější dávce; etoposid 14 z 21 dnů, 7 dní po poslední dávce.
  • Pro léky neuvedené v seznamu určí výzkumná sestra, ošetřující vyšetřovatel a hlavní vyšetřovatel vhodný interval.
  • Experimentální terapie nebo necytotoxická terapie - 2 týdny
  • Pro bevacizumab - 4 týdny od očekávaného data chirurgického zákroku podle protokolu
• Subjekt je považován za vhodného kandidáta pro chirurgický zákrok.

Kritéria pro vyloučení (pro fázi 1b a pilotní fázi)

Přítomnost kteréhokoli z následujících vyloučí subjekt ze zařazení do studie:

• Předchozí léčebné toxicity nevyřešené na ≤ Stupeň 1 podle NCI CTCAE verze 5.0, s výjimkou alopecie a neuropatie.
• Subjekty přijímající jakékoli další experimentální látky.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické skladby jako sitagliptin, bevacizumab nebo jiné chemoterapeutické látky.
• Subjekty s nekontrolovaným průvodním onemocněním včetně, ale ne omezeno na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezily dodržování požadavků studie.
• Známé HIV-pozitivní subjekty na kombinované antiretrovirové terapii jsou nevhodné kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí se sitagliptinem a/nebo bevacizumabem. Kromě toho jsou tyto subjekty při léčbě terapií potlačující kostní dřeň vystaveny zvýšenému riziku smrtelných infekcí.
• Jiné malignity v posledních 2 letech s výjimkou a) adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu, dlaždicobuněčného karcinomu kůže nebo karcinomu štítné žlázy; b) karcinomu in situ děložního čípku nebo vulvy; c) karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 6 nebo méně se stabilními hladinami prostatického specifického antigenu; nebo d) rakoviny považované za vyléčenou chirurgickou resekcí nebo nepravděpodobně ovlivňující přežití během trvání studie, jako je lokalizovaný přechodný buněčný karcinom močového měchýře nebo benigní nádory nadledvin nebo slinivky břišní.
• Významné chronické gastrointestinální onemocnění s průjmem jako hlavním příznakem (např. Crohnova choroba, malabsorpce nebo Stupeň ≥2 (Národní institut pro rakovinu [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 5.0 [CTCAE v.5.0] průjem jakékoli etiologie při screeningu).
• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C.
• Těhotné nebo kojící.
• Subjekty, které dostávají inzulin nebo sulfonylureu pro diabetes mellitus.
• Subjekty s anamnézou diabetu 1. typu, nekontrolovaného diabetu 2. typu, hypoglykémie vyžadující lékařský zásah, nebo ty, které jsou podle uvážení vyšetřovatelů považovány za nevhodné pro příjem sitagliptinu.
• Neschopnost nebo neochota polykat tablety.
• Známky významného lékařského onemocnění, abnormální laboratorní nález nebo psychiatrického onemocnění/sociální situace, které by podle úsudku vyšetřovatele činily pacienta nevhodným pro tuto studii.
• Arteriální ischemická příhoda (např. nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) do 6 měsíců od vstupu do studie.
• Subjekty s anamnézou hematologické poruchy srážlivosti krve.