Sitagliptin ved tilbakevendende/progressivt grad 4-gliom

Inklusjonskriterier:

Fase 1b

• Deltakere må ha histologisk eller cytologisk bekreftet WHO grad 4 gliom der sykdomsgjenvækst/fremgang er diagnostisert av behandlende lege.
• Deltakere må ikke ha fått sitagliptin eller bevacizumab for denne sykdommen.
• Alder >18 år
• Ytelsestatus: ECOG ytelsestatus 0-2

• Deltakere må ha tilstrekkelig organfunksjon og laboratorieparametere innen 21 dager etter studiestart som definert nedenfor:

  1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  2. Absolutt neutrofilantall ≥ 1.500/mcL
  3. Blodplater ≥ 100.000/mcL
  4. Totalt bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  5. AST (SGOT) ≤ 3 x institusjonell ULN
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 x institusjonell ULN
  7. Beregnet kreatininclearance > 50 mL/min
  8. Urinprotein screent med urinanalyse for urinprotein-kreatinin (UPC) forhold. For UPC-forhold > 0,5 må 24-timers urinprotein innhentes og må være < 1000 mg.

  9. Pasienter på full dose antikoagulantia (f.eks. warfarin eller lavmolekylvekt heparin) må oppfylle begge følgende kriterier:

     • Ingen aktiv blødning eller patologisk tilstand som medfører høy risiko for blødning (f.eks. svulst som involverer store blodkar eller kjente åreknuter)
     • INR innenfor området (mellom 2 og 3) på stabil dose oral antikoagulant eller stabil dose lavmolekylvekt heparin
• Deltakere må ha evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Kvinner i fruktbar alder må ha negativ graviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart. Kvinner i fruktbar alder og menn må samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, gjennom hele studieperioden, og i 30 dager etter siste dose av studielegemiddel. Dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som behandles eller inkluderes i dette protokollen må også samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon før studien, gjennom hele studieperioden, og i 30 dager etter siste dose av studielegemiddel.
• Deltakere må kunne svelge hele tabletter.
• Deltakere må ha kontrollert blodtrykk, definert som systolisk blodtrykk ≤ 160 mm Hg eller diastolisk trykk ≤ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv behandling
• Elektrokardiogram uten tegn på akutt hjerteiskemi innen 14 dager før studieregistrering

• Deltakere må ha følgende minimumsintervaller fra tidligere behandlinger:

  • kirurgi - 4 uker
  • nitrosouréer - 6 uker
  • cytotoksisk kjemoterapi - standardintervaller avhengig av siste regimen. Dvs. for temozolomid 5 av 28, 23 dager etter siste temozolomid; for temozolomid 21 av 28 dager, 7 dager etter siste dose; etoposid 14 av 21 dager, 7 dager etter siste dose.
  • For legemidler ikke oppført vil forskningssykepleier, behandlende forsker og hovedforsker fastsette passende intervall.
  • Forskningsbehandling eller ikke-cytotoksisk behandling - 2 uker
  • For bevacizumab - 4 uker fra forventet dato for protokollkirurgi
• Deltakeren er ikke ansett som kirurgisk kandidat.

Pilotfase

• Deltakere må ha histologisk eller cytologisk bekreftet WHO grad 4 gliom der sykdomsgjenvækst/fremgang er diagnostisert av behandlende lege.
• Deltakere må ikke ha fått sitagliptin eller bevacizumab for denne sykdommen.
• Alder >18 år
• Ytelsestatus: ECOG ytelsestatus 0-2

• Deltakere må ha tilstrekkelig organfunksjon og laboratorieparametere innen 21 dager etter studiestart som definert nedenfor:

  1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  2. Absolutt neutrofilantall ≥ 1.500/mcL
  3. Blodplater ≥ 100.000/mcL
  4. Totalt bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  5. AST (SGOT) ≤ 3 x institusjonell ULN
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 x institusjonell ULN
  7. Beregnet kreatininclearance > 50 mL/min
  8. Urinprotein screent med urinanalyse for urinprotein-kreatinin (UPC) forhold. For UPC-forhold > 0,5 må 24-timers urinprotein innhentes og må være < 1000 mg.

  9. Pasienter på full dose antikoagulantia (f.eks. warfarin eller lavmolekylvekt heparin) må oppfylle begge følgende kriterier:

     • Ingen aktiv blødning eller patologisk tilstand som medfører høy risiko for blødning (f.eks. svulst som involverer store blodkar eller kjente åreknuter)
     • INR innenfor området (mellom 2 og 3) på stabil dose oral antikoagulant eller stabil dose lavmolekylvekt heparin
• Deltakere må ha evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Kvinner i fruktbar alder må ha negativ graviditetstest innen 7 dager etter behandlingsstart. Kvinner i fruktbar alder og menn må samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, gjennom hele studieperioden, og i 30 dager etter siste dose av studielegemiddel. Dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som behandles eller inkluderes i dette protokollen må også samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon før studien, gjennom hele studieperioden, og i 30 dager etter siste dose av studielegemiddel.
• Deltakere må kunne svelge hele tabletter.
• Deltakere må ha kontrollert blodtrykk, definert som systolisk blodtrykk ≤ 160 mm Hg eller diastolisk trykk ≤ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv behandling
• Elektrokardiogram uten tegn på akutt hjerteiskemi innen 14 dager før behandlingsstart

• Deltakere må ha følgende minimumsintervaller fra tidligere behandlinger:

  • kirurgi - 4 uker
  • nitrosouréer - 6 uker
  • cytotoksisk kjemoterapi - standardintervaller avhengig av siste regimen. Dvs. for temozolomid 5 av 28, 23 dager etter siste temozolomid; for temozolomid 21 av 28 dager, 7 dager etter siste dose; etoposid 14 av 21 dager, 7 dager etter siste dose.
  • For legemidler ikke oppført vil forskningssykepleier, behandlende forsker og hovedforsker fastsette passende intervall.
  • Forskningsbehandling eller ikke-cytotoksisk behandling - 2 uker
  • For bevacizumab - 4 uker fra forventet dato for protokollkirurgi
• Deltakeren er ansett som kirurgisk kandidat.

Eksklusjonskriterier (for fase 1b og pilotfase)

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere en deltaker fra studieinntak:

• Tidligere behandlingstoksisteter ikke løst til ≤ Grad 1 i henhold til NCI CTCAE Versjon 5.0 unntatt hårtap og nevropati.
• Deltakere som mottar andre forskningslegemidler.
• Historie med allergiske reaksjoner til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som sitagliptin, bevacizumab eller andre kjemoterapilegemidler.
• Deltakere med ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjerterytmeforstyrrelser, eller psykisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense samsvar med studiekrav.
• Kjente HIV-positive deltakere på kombinasjonsantiretroviral behandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med sitagliptin og/eller bevacizumab. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når behandlet med benmargsdempende terapi.
• Annen malignitet innen de siste 2 år med unntak av a) adekvat behandlet basalcellekarsinom, planocellulært hudkreft, eller thyroideakreft; b) carcinoma in situ i livmorhalsen eller vulva; c) prostatakreft med Gleason Score 6 eller mindre med stabile prostata-spesifikk antigen nivåer; eller d) kreft ansett kurert ved kirurgisk reseksjon eller usannsynlig å påvirke overlevelse i løpet av studieperioden, som lokal overgangscellekarsinom i blæren, eller godartede svulster i binyrene eller bukspyttkjertelen.
• Betydelig kronisk gastrointestinal lidelse med diaré som hovedsymptom (f.eks. Crohns sykdom, malabsorpsjon, eller Grad ≥2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0] diaré av enhver etiologi ved screening).
• Kjent aktiv infeksjon med hepatitt B- eller hepatitt C-virus.
• Gravid eller ammende.
• Deltakere som mottar insulin eller sulfonylurea for diabetes mellitus.
• Deltakere med historie av type 1 diabetes, ukontrollert type 2 diabetes, hypoglykemi som krever medisinsk intervensjon, eller de som anses ikke egnet til å motta sitagliptin etter forskernes skjønn.
• Ikke i stand til eller uvillig til å svelge tabletter.
• Tegn på betydelig medisinsk sykdom, unormale laboratoriefunn, eller psykisk sykdom/sosiale situasjoner som, etter forskerens skjønn, gjør pasienten uegnet for denne studien.
• Arteriell iskemisk hendelse (f.eks. ustabil angina, hjerteinfarkt, slag) innen 6 måneder etter studiestart.
• Deltakere med historie av hematologisk blødersykdom.