Sitagliptina em Glioma Recorrente/Progressivo de Grau 4

Critérios de Inclusão:

Fase 1b

• Os sujeitos devem ter glioma de grau 4 da OMS confirmado histológica ou citologicamente, para o qual a recidiva/progressão da doença seja diagnosticada pelo médico assistente.
• Os sujeitos não devem ter recebido sitagliptina ou bevacizumab para esta doença.
• Idade >18 anos
• Estado de performance: estado de performance ECOG 0-2

• Os sujeitos devem ter função orgânica adequada e parâmetros laboratoriais dentro de 21 dias após a entrada no estudo, conforme definido abaixo:

  1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  3. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL
  4. Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal (LSN) institucional
  5. AST (SGOT) ≤ 3 X LSN institucional
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 X LSN institucional
  7. Clearance de creatinina calculado > 50 mL/min
  8. Proteína urinária rastreada por análise de urina para relação proteína urinária/creatinina (UPC). Para relação UPC > 0,5, deve ser obtida proteína urinária de 24 horas e deve ser < 1000 mg.

  9. Pacientes em anticoagulantes em dose plena (por exemplo, varfarina ou heparina de baixo peso molecular) devem cumprir ambos os seguintes critérios:

     • Sem hemorragia ativa ou condição patológica que apresente alto risco de hemorragia (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas)
     • INR dentro do intervalo (entre 2 e 3) em dose estável de anticoagulante oral ou em dose estável de heparina de baixo peso molecular
• Os sujeitos devem ter capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do início do tratamento. Mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a duração da participação no estudo e até 30 dias após a última dose do fármaco em estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico assistente. Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada antes do estudo, durante a duração da participação no estudo e até 30 dias após a última dose do fármaco em estudo.
• Os sujeitos devem ser capazes de engolir comprimidos inteiros.
• Os participantes devem ter pressão arterial controlada, definida como pressão arterial sistólica ≤ 160 mmHg ou pressão diastólica ≤ 100 mmHg, com ou sem terapia anti-hipertensiva.
• Eletrocardiograma sem evidência de isquemia cardíaca aguda dentro de 14 dias antes do registo no estudo.

• Os sujeitos devem ter os seguintes intervalos mínimos desde tratamentos anteriores:

  • cirurgia - 4 semanas
  • nitrosoureias - 6 semanas
  • quimioterapia citotóxica - intervalos padrão dependendo do regime mais recente. Ou seja, para temozolomida 5 de 28, 23 dias após a temozolomida mais recente; para temozolomida 21 de 28 dias, 7 dias após a dose mais recente; etoposídeo 14 de 21 dias, 7 dias após a última dose.
  • Para fármacos não listados, a enfermeira de investigação, o investigador assistente e o investigador principal determinarão o intervalo apropriado.
  • Terapia experimental ou terapia não citotóxica - 2 semanas
  • Para bevacizumab - 4 semanas a partir da data prevista da cirurgia do protocolo.
• O sujeito não é considerado candidato a cirurgia.

Fase Piloto

• Os sujeitos devem ter glioma de grau 4 da OMS confirmado histológica ou citologicamente, para o qual a recidiva/progressão da doença seja diagnosticada pelo médico assistente.
• Os sujeitos não devem ter recebido sitagliptina ou bevacizumab para esta doença.
• Idade >18 anos
• Estado de performance: estado de performance ECOG 0-2

• Os sujeitos devem ter função orgânica adequada e parâmetros laboratoriais dentro de 21 dias após a entrada no estudo, conforme definido abaixo:

  1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  3. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL
  4. Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal (LSN) institucional
  5. AST (SGOT) ≤ 3 X LSN institucional
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 X LSN institucional
  7. Clearance de creatinina calculado > 50 mL/min
  8. Proteína urinária rastreada por análise de urina para relação proteína urinária/creatinina (UPC). Para relação UPC > 0,5, deve ser obtida proteína urinária de 24 horas e deve ser < 1000 mg.

  9. Pacientes em anticoagulantes em dose plena (por exemplo, varfarina ou heparina de baixo peso molecular) devem cumprir ambos os seguintes critérios:

     • Sem hemorragia ativa ou condição patológica que apresente alto risco de hemorragia (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas)
     • INR dentro do intervalo (entre 2 e 3) em dose estável de anticoagulante oral ou em dose estável de heparina de baixo peso molecular
• Os sujeitos devem ter capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias do início do tratamento. Mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a duração da participação no estudo e até 30 dias após a última dose do fármaco em estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico assistente. Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada antes do estudo, durante a duração da participação no estudo e até 30 dias após a última dose do fármaco em estudo.
• Os sujeitos devem ser capazes de engolir comprimidos inteiros.
• Os sujeitos devem ter pressão arterial controlada, definida como pressão arterial sistólica ≤ 160 mmHg ou pressão diastólica ≤ 100 mmHg, com ou sem terapia anti-hipertensiva.
• Eletrocardiograma sem evidência de isquemia cardíaca aguda dentro de 14 dias antes do início do tratamento.

• Os sujeitos devem ter os seguintes intervalos mínimos desde tratamentos anteriores:

  • cirurgia - 4 semanas
  • nitrosoureias - 6 semanas
  • quimioterapia citotóxica - intervalos padrão dependendo do regime mais recente. Ou seja, para temozolomida 5 de 28, 23 dias após a temozolomida mais recente; para temozolomida 21 de 28 dias, 7 dias após a dose mais recente; etoposídeo 14 de 21 dias, 7 dias após a última dose.
  • Para fármacos não listados, a enfermeira de investigação, o investigador assistente e o investigador principal determinarão o intervalo apropriado.
  • Terapia experimental ou terapia não citotóxica - 2 semanas
  • Para bevacizumab - 4 semanas a partir da data prevista da cirurgia do protocolo.
• O sujeito é considerado candidato a cirurgia.

Critérios de Exclusão (para fase 1b e fase piloto)

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição no estudo:

• Toxicidades de tratamentos anteriores não resolvidas para ≤ Grau 1 de acordo com o NCI CTCAE Versão 5.0, exceto para alopecia e neuropatia.
• Sujeitos a receber quaisquer outros agentes experimentais.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à sitagliptina, bevacizumab ou outros agentes quimioterápicos.
• Sujeitos com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a infeção em curso ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Sujeitos conhecidos como seropositivos para VIH em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com sitagliptina e/ou bevacizumab. Além disso, estes sujeitos apresentam risco aumentado de infeções letais quando tratados com terapia mielossupressora.
• Outra malignidade nos últimos 2 anos, com exceção de a) carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele ou cancro da tiroide adequadamente tratados; b) carcinoma in situ do colo do útero ou vulva; c) cancro da próstata com Pontuação de Gleason 6 ou menos com níveis estáveis de antigénio específico da próstata; ou d) cancro considerado curado por ressecção cirúrgica ou improvável de afetar a sobrevivência durante a duração do estudo, como carcinoma de células transicionais localizado da bexiga ou tumores benignos das glândulas suprarrenais ou pâncreas.
• Perturbação gastrointestinal crónica significativa com diarreia como sintoma principal (por exemplo, doença de Crohn, má absorção ou diarreia de Grau ≥2 (Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do National Cancer Institute Versão 5.0 [CTCAE v.5.0]) de qualquer etiologia no rastreio).
• Infeção ativa conhecida com vírus da hepatite B ou hepatite C.
• Grávida ou a amamentar.
• Sujeitos que recebem insulina ou sulfonilureia para diabetes mellitus.
• Sujeitos com histórico de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 não controlada, hipoglicemia que requer intervenção médica, ou aqueles considerados não adequados para receber sitagliptina a critério dos investigadores.
• Incapaz ou relutante em engolir comprimidos.
• Evidência de doença médica significativa, achado laboratorial anormal ou doença psiquiátrica/situações sociais que, a critério do Investigador, tornariam o paciente inadequado para este estudo.
• Evento isquémico arterial (por exemplo, angina instável, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral) dentro de 6 meses após a entrada no estudo.
• Sujeitos com histórico de perturbação hemorrágica hematológica.