Sitagliptin nel Glioma Grado 4 Ricorrente/Progressivo

Criteri di inclusione:

Fase 1b

• I soggetti devono avere un glioma di grado 4 WHO confermato istologicamente o citologicamente per il quale la recidiva/progressione della malattia è diagnosticata dal medico curante.
• I soggetti non devono aver ricevuto sitagliptin o bevacizumab per questa malattia.
• Età >18 anni
• Stato di performance: stato di performance ECOG 0-2

• I soggetti devono avere una funzione d'organo adeguata e parametri di laboratorio entro 21 giorni dall'ingresso nello studio come definito di seguito:

  1. Emoglobina ≥ 9 g/dl
  2. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  3. Conta piastrinica ≥ 100.000/mcL
  4. Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore normale (ULN) istituzionale
  5. AST (SGOT) ≤ 3 X ULN istituzionale
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN istituzionale
  7. Clearance della creatinina calcolata > 50 mL/min
  8. Proteine urinarie analizzate mediante analisi delle urine per il rapporto proteine urinarie/creatinina (UPC). Per un rapporto UPC > 0,5, deve essere ottenuta la proteinuria delle 24 ore e deve essere < 1000 mg.

  9. I pazienti in terapia anticoagulante a pieno dosaggio (es. warfarin o eparina a basso peso molecolare) devono soddisfare entrambi i seguenti criteri:

     • Nessun sanguinamento attivo o condizione patologica che comporti un alto rischio di sanguinamento (es. tumore che coinvolge vasi maggiori o varici note)
     • INR nel range (tra 2 e 3) con una dose stabile di anticoagulante orale o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare
• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I soggetti devono essere in grado di deglutire compresse intere.
• I partecipanti devono avere la pressione sanguigna controllata, definita come pressione sistolica ≤ 160 mmHg o pressione diastolica ≤ 100 mmHg, con o senza terapia antipertensiva
• Elettrocardiogramma senza evidenza di ischemia cardiaca acuta entro 14 giorni prima della registrazione allo studio

• I soggetti devono rispettare i seguenti intervalli minimi dai trattamenti precedenti:

  • chirurgia - 4 settimane
  • nitrosouree - 6 settimane
  • chemioterapia citotossica - intervalli standard a seconda del regime più recente. Es., per temozolomide 5 su 28, 23 giorni dopo l'ultima temozolomide; per temozolomide 21 su 28 giorni, 7 giorni dopo l'ultima dose; etoposide 14 su 21 giorni, 7 giorni dopo l'ultima dose.
  • Per farmaci non elencati, l'infermiere di ricerca, l'investigatore curante e l'investigatore principale determineranno l'intervallo appropriato.
  • Terapia sperimentale o terapia non citotossica - 2 settimane
  • Per bevacizumab - 4 settimane dalla data prevista della chirurgia del protocollo
• Il soggetto non è considerato un candidato chirurgico.

Fase pilota

• I soggetti devono avere un glioma di grado 4 WHO confermato istologicamente o citologicamente per il quale la recidiva/progressione della malattia è diagnosticata dal medico curante.
• I soggetti non devono aver ricevuto sitagliptin o bevacizumab per questa malattia.
• Età >18 anni
• Stato di performance: stato di performance ECOG 0-2

• I soggetti devono avere una funzione d'organo adeguata e parametri di laboratorio entro 21 giorni dall'ingresso nello studio come definito di seguito:

  1. Emoglobina ≥ 9 g/dl
  2. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  3. Conta piastrinica ≥ 100.000/mcL
  4. Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore normale (ULN) istituzionale
  5. AST (SGOT) ≤ 3 X ULN istituzionale
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN istituzionale
  7. Clearance della creatinina calcolata > 50 mL/min
  8. Proteine urinarie analizzate mediante analisi delle urine per il rapporto proteine urinarie/creatinina (UPC). Per un rapporto UPC > 0,5, deve essere ottenuta la proteinuria delle 24 ore e deve essere < 1000 mg.

  9. I pazienti in terapia anticoagulante a pieno dosaggio (es. warfarin o eparina a basso peso molecolare) devono soddisfare entrambi i seguenti criteri:

     • Nessun sanguinamento attivo o condizione patologica che comporti un alto rischio di sanguinamento (es. tumore che coinvolge vasi maggiori o varici note)
     • INR nel range (tra 2 e 3) con una dose stabile di anticoagulante orale o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare
• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I soggetti devono essere in grado di deglutire compresse intere.
• I soggetti devono avere la pressione sanguigna controllata, definita come pressione sistolica ≤ 160 mmHg o pressione diastolica ≤ 100 mmHg, con o senza terapia antipertensiva
• Elettrocardiogramma senza evidenza di ischemia cardiaca acuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento

• I soggetti devono rispettare i seguenti intervalli minimi dai trattamenti precedenti:

  • chirurgia - 4 settimane
  • nitrosouree - 6 settimane
  • chemioterapia citotossica - intervalli standard a seconda del regime più recente. Es., per temozolomide 5 su 28, 23 giorni dopo l'ultima temozolomide; per temozolomide 21 su 28 giorni, 7 giorni dopo l'ultima dose; etoposide 14 su 21 giorni, 7 giorni dopo l'ultima dose.
  • Per farmaci non elencati, l'infermiere di ricerca, l'investigatore curante e l'investigatore principale determineranno l'intervallo appropriato.
  • Terapia sperimentale o terapia non citotossica - 2 settimane
  • Per bevacizumab - 4 settimane dalla data prevista della chirurgia del protocollo
• Il soggetto è considerato un candidato chirurgico.

Criteri di esclusione (per la fase 1b e la fase pilota)

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti escluderà un soggetto dall'arruolamento nello studio:

• Tossicità da trattamenti precedenti non risolte a ≤ Grado 1 secondo NCI CTCAE Versione 5.0, tranne alopecia e neuropatia.
• Soggetti che ricevono qualsiasi altro agente sperimentale.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di simile composizione chimica o biologica a sitagliptin, bevacizumab o altri agenti chemioterapici.
• Soggetti con malattia intercorrente non controllata, inclusa ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio.
• Soggetti sieropositivi per HIV in terapia antiretrovirale combinata non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con sitagliptin e/o bevacizumab. Inoltre, questi soggetti sono a maggior rischio di infezioni letali quando trattati con terapia mielosoppressiva.
• Altro tumore maligno negli ultimi 2 anni con l'eccezione di a) carcinoma basocellulare, carcinoma squamocellulare della pelle o carcinoma della tiroide adeguatamente trattati; b) carcinoma in situ della cervice o della vulva; c) carcinoma della prostata con punteggio di Gleason 6 o inferiore con livelli stabili di antigene prostatico specifico; o d) tumore considerato guarito mediante resezione chirurgica o improbabile che influenzi la sopravvivenza durante la durata dello studio, come carcinoma a cellule transizionali localizzato della vescica o tumori benigni delle ghiandole surrenali o del pancreas.
• Disturbo gastrointestinale cronico significativo con diarrea come sintomo principale (es. morbo di Crohn, malassorbimento o diarrea di grado ≥2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Versione 5.0 [CTCAE v.5.0]) di qualsiasi eziologia allo screening).
• Infezione attiva nota con virus dell'epatite B o dell'epatite C.
• Gravidanza o allattamento.
• Soggetti che ricevono insulina o sulfonilurea per il diabete mellito.
• Soggetti con storia di diabete di tipo 1, diabete di tipo 2 non controllato, ipoglicemia che richiede intervento medico, o quelli che sono considerati non idonei a ricevere sitagliptin a discrezione degli investigatori.
• Incapaci o non disposti a deglutire compresse.
• Evidenza di malattia medica significativa, risultati di laboratorio anormali o malattia psichiatrica/situazioni sociali che, a giudizio dell'Investigatore, renderebbero il paziente inappropriato per questo studio.
• Evento ischemico arterioso (es. angina instabile, infarto miocardico, ictus) entro 6 mesi dall'ingresso nello studio.
• Soggetti con storia di disturbo emorragico ematologico.