Ситаглиптин при рецидивирующей/прогрессирующей глиоме 4-й степени

Критерии включения:

Фаза 1b

• У субъектов должен быть гистологически или цитологически подтвержденный глиом 4-й степени по классификации ВОЗ, при котором рецидив/прогрессирование заболевания диагностирован лечащим врачом.
• Субъекты не должны были получать ситаглиптин или бевацизумаб для лечения данного заболевания.
• Возраст >18 лет
• Функциональный статус: статус по шкале ECOG 0-2

• Субъекты должны иметь адекватную функцию органов и лабораторные показатели в течение 21 дня до включения в исследование, как определено ниже:

  1. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  3. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
  4. Общий билирубин < 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) учреждения
  5. АСТ (СГОТ) ≤ 3 × ВГН учреждения
  6. АЛТ (СГПТ) ≤ 3 × ВГН учреждения
  7. Расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин
  8. Белок в моче, определяемый анализом мочи на соотношение белок/креатинин (UPC). При соотношении UPC > 0,5 необходимо получить суточный белок в моче, который должен быть < 1000 мг.

  9. Пациенты, принимающие полную дозу антикоагулянтов (например, варфарин или НМГ), должны соответствовать обоим следующим критериям:

     • Отсутствие активного кровотечения или патологического состояния с высоким риском кровотечения (например, опухоль, затрагивающая крупные сосуды, или известные варикозные расширения)
     • МНО в пределах целевого диапазона (от 2 до 3) на стабильной дозе перорального антикоагулянта или на стабильной дозе низкомолекулярного гепарина
• Субъекты должны обладать способностью понимать и готовностью подписать письменное информированное согласие.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения. Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на протяжении всего участия в исследовании и в течение 30 дней после последнего приема исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, участвующие в этом протоколе, также должны согласиться на использование адекватной контрацепции до исследования, на протяжении всего участия в исследовании и в течение 30 дней после последнего приема исследуемого препарата.
• Субъекты должны быть способны проглатывать целые таблетки.
• Участники должны иметь контролируемое артериальное давление, определенное как систолическое давление ≤ 160 мм рт. ст. или диастолическое давление ≤ 100 мм рт. ст., с антигипертензивной терапией или без нее.
• Электрокардиограмма без признаков острой ишемии миокарда в течение 14 дней до регистрации в исследовании.

• Субъекты должны соблюдать следующие минимальные интервалы после предыдущих видов лечения:

  • хирургическое вмешательство — 4 недели
  • нитрозомочевины — 6 недель
  • цитотоксическая химиотерапия — стандартные интервалы в зависимости от последнего режима. т.е. для темозоломида 5 из 28 дней — 23 дня после последнего приема темозоломида; для темозоломида 21 из 28 дней — 7 дней после последней дозы; этопозид 14 из 21 дня — 7 дней после последней дозы.
  • Для препаратов, не указанных в списке, исследовательская медсестра, лечащий врач и главный исследователь определят соответствующий интервал.
  • Исследовательская терапия или нецитотоксическая терапия — 2 недели
  • Для бевацизумаба — 4 недели от предполагаемой даты хирургического вмешательства по протоколу.
• Субъект не считается кандидатом на хирургическое вмешательство.

Пилотная фаза

• У субъектов должен быть гистологически или цитологически подтвержденный глиом 4-й степени по классификации ВОЗ, при котором рецидив/прогрессирование заболевания диагностирован лечащим врачом.
• Субъекты не должны были получать ситаглиптин или бевацизумаб для лечения данного заболевания.
• Возраст >18 лет
• Функциональный статус: статус по шкале ECOG 0-2

• Субъекты должны иметь адекватную функцию органов и лабораторные показатели в течение 21 дня до включения в исследование, как определено ниже:

  1. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  3. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
  4. Общий билирубин < 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) учреждения
  5. АСТ (СГОТ) ≤ 3 × ВГН учреждения
  6. АЛТ (СГПТ) ≤ 3 × ВГН учреждения
  7. Расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин
  8. Белок в моче, определяемый анализом мочи на соотношение белок/креатинин (UPC). При соотношении UPC > 0,5 необходимо получить суточный белок в моче, который должен быть < 1000 мг.

  9. Пациенты, принимающие полную дозу антикоагулянтов (например, варфарин или НМГ), должны соответствовать обоим следующим критериям:

     • Отсутствие активного кровотечения или патологического состояния с высоким риском кровотечения (например, опухоль, затрагивающая крупные сосуды, или известные варикозные расширения)
     • МНО в пределах целевого диапазона (от 2 до 3) на стабильной дозе перорального антикоагулянта или на стабильной дозе низкомолекулярного гепарина
• Субъекты должны обладать способностью понимать и готовностью подписать письменное информированное согласие.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения. Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на протяжении всего участия в исследовании и в течение 30 дней после последнего приема исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, участвующие в этом протоколе, также должны согласиться на использование адекватной контрацепции до исследования, на протяжении всего участия в исследовании и в течение 30 дней после последнего приема исследуемого препарата.
• Субъекты должны быть способны проглатывать целые таблетки.
• Субъекты должны иметь контролируемое артериальное давление, определенное как систолическое давление ≤ 160 мм рт. ст. или диастолическое давление ≤ 100 мм рт. ст., с антигипертензивной терапией или без нее.
• Электрокардиограмма без признаков острой ишемии миокарда в течение 14 дней до начала лечения.

• Субъекты должны соблюдать следующие минимальные интервалы после предыдущих видов лечения:

  • хирургическое вмешательство — 4 недели
  • нитрозомочевины — 6 недель
  • цитотоксическая химиотерапия — стандартные интервалы в зависимости от последнего режима. т.е. для темозоломида 5 из 28 дней — 23 дня после последнего приема темозоломида; для темозоломида 21 из 28 дней — 7 дней после последней дозы; этопозид 14 из 21 дня — 7 дней после последней дозы.
  • Для препаратов, не указанных в списке, исследовательская медсестра, лечащий врач и главный исследователь определят соответствующий интервал.
  • Исследовательская терапия или нецитотоксическая терапия — 2 недели
  • Для бевацизумаба — 4 недели от предполагаемой даты хирургического вмешательства по протоколу.
• Субъект считается кандидатом на хирургическое вмешательство.

Критерии исключения (для фазы 1b и пилотной фазы)

Наличие любого из следующих условий исключает субъекта из участия в исследовании:

• Токсичность предыдущего лечения, не разрешившаяся до степени ≤ 1 по версии NCI CTCAE 5.0, за исключением алопеции и нейропатии.
• Субъекты, получающие любые другие исследуемые препараты.
• В анамнезе аллергические реакции на соединения, схожие по химическому или биологическому составу с ситаглиптином, бевацизумабом или другими химиотерапевтическими агентами.
• Субъекты с неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Субъекты с известным ВИЧ-положительным статусом, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не имеют права на участие из-за потенциальных фармакокинетических взаимодействий с ситаглиптином и/или бевацизумабом. Кроме того, у этих субъектов повышен риск летальных инфекций при лечении миелосупрессивной терапией.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 2 лет, за исключением: а) адекватно пролеченной базальноклеточной карциномы, плоскоклеточного рака кожи или рака щитовидной железы; б) карциномы in situ шейки матки или вульвы; в) рака предстательной железы со шкалой Глисона 6 или менее со стабильным уровнем простат-специфического антигена; или г) рака, считающегося излеченным хирургической резекцией или маловероятным для влияния на выживаемость в течение исследования, такого как локализованный переходно-клеточный рак мочевого пузыря или доброкачественные опухоли надпочечников или поджелудочной железы.
• Значительное хроническое желудочно-кишечное расстройство с диареей в качестве основного симптома (например, болезнь Крона, мальабсорбция или диарея степени ≥2 (Национальный институт рака [NCI] Общая терминология критериев нежелательных явлений версии 5.0 [CTCAE v.5.0]) любой этиологии при скрининге).
• Известная активная инфекция вирусом гепатита B или гепатита C.
• Беременность или кормление грудью.
• Субъекты, получающие инсулин или сульфонилмочевину для лечения сахарного диабета.
• Субъекты с анамнезом сахарного диабета 1 типа, неконтролируемым сахарным диабетом 2 типа, гипогликемией, требующей медицинского вмешательства, или те, кто, по мнению исследователей, не подходит для приема ситаглиптина.
• Неспособность или нежелание проглатывать таблетки.
• Признаки значительного соматического заболевания, аномальные лабораторные показатели или психического заболевания/социальных ситуаций, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для данного исследования.
• Артериальное ишемическое событие (например, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт) в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Субъекты с анамнезом гематологических нарушений свертываемости крови.