Sitagliptin vid återkommande/progressiv grad 4-gliom

Inklusionskriterier:

Fas 1b

• Deltagare måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad WHO grad 4 gliom med återfall/försämring diagnostiserad av behandlande läkare.
• Deltagare får inte ha fått sitagliptin eller bevacizumab för denna sjukdom.
• Ålder >18 år
• Prestandastatus: ECOG prestandastatus 0-2

• Deltagare måste ha adekvat organfunktion och laboratorieparametrar inom 21 dagar från studieinträde enligt nedan:

  1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  2. Absolut neutrofilt antal ≥ 1 500/mcL
  3. Blodplättar ≥ 100 000/mcL
  4. Totalt bilirubin < 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
  5. AST (SGOT) ≤ 3 × institutionell ULN
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 × institutionell ULN
  7. Beräknad kreatininclearance > 50 ml/min
  8. Urinprotein screent med urinanalys för urinprotein-kreatinin (UPC)-kvot. För UPC-kvot > 0,5 måste 24-timmars urinprotein tas och vara < 1 000 mg.

  9. Patienter på full dos antikoagulantia (t.ex. warfarin eller LMW-heparin) måste uppfylla båda följande kriterier:

     • Ingen aktiv blödning eller patologiskt tillstånd med hög blödningsrisk (t.ex. tumör som involverar stora kärl eller kända varicer)
     • INR inom målområde (mellan 2 och 3) på stabil dos av oral antikoagulant eller på stabil dos av lågmolekylärt heparin
• Deltagare måste ha förmåga att förstå och vilja att signera ett skriftligt informerat samtyckesdokument.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha negativt graviditetstest inom 7 dagar före behandlingsstart. Kvinnor i fertil ålder och män måste samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod; avhållsamhet) före studieinträde, under studiens gång och i 30 dagar efter sista dosen av studieläkemedel. Om en kvinna blir gravid eller misstänker graviditet under studien ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller ingår i denna studieprotokoll måste också samtycka till att använda adekvat preventivmedel före studien, under studiens gång och i 30 dagar efter sista dosen av studieläkemedel.
• Deltagare måste kunna svälja hela tabletter.
• Deltagare måste ha kontrollerat blodtryck, definierat som systoliskt blodtryck ≤ 160 mm Hg eller diastoliskt tryck ≤ 100 mm Hg, med eller utan antihypertensiv terapi.
• Elektrokardiogram utan tecken på akut kardiell ischemi inom 14 dagar före studieregistrering

• Deltagare måste ha följande minsta intervall från tidigare behandlingar:

  • kirurgi - 4 veckor
  • nitrosouréor - 6 veckor
  • cytotoxisk kemoterapi - standardintervall beroende på senaste regimen. T.ex. för temozolomid 5 av 28, 23 dagar efter senaste temozolomid; för temozolomid 21 av 28 dagar, 7 dagar efter senaste dos; etoposid 14 av 21 dagar, 7 dagar efter sista dos.
  • För läkemedel som inte listas kommer forskningssjuksköterska, behandlande forskare och huvudansvarig forskare att bestämma lämpligt intervall.
  • Forskningsbehandling eller icke-cytotoxisk terapi - 2 veckor
  • För bevacizumab - 4 veckor från förväntat datum för protokollkirurgi
• Deltagaren bedöms inte vara kirurgisk kandidat.

Pilotfas

• Deltagare måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad WHO grad 4 gliom med återfall/försämring diagnostiserad av behandlande läkare.
• Deltagare får inte ha fått sitagliptin eller bevacizumab för denna sjukdom.
• Ålder >18 år
• Prestandastatus: ECOG prestandastatus 0-2

• Deltagare måste ha adekvat organfunktion och laboratorieparametrar inom 21 dagar från studieinträde enligt nedan:

  1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  2. Absolut neutrofilt antal ≥ 1 500/mcL
  3. Blodplättar ≥ 100 000/mcL
  4. Totalt bilirubin < 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
  5. AST (SGOT) ≤ 3 × institutionell ULN
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 × institutionell ULN
  7. Beräknad kreatininclearance > 50 ml/min
  8. Urinprotein screent med urinanalys för urinprotein-kreatinin (UPC)-kvot. För UPC-kvot > 0,5 måste 24-timmars urinprotein tas och vara < 1 000 mg.

  9. Patienter på full dos antikoagulantia (t.ex. warfarin eller LMW-heparin) måste uppfylla båda följande kriterier:

     • Ingen aktiv blödning eller patologiskt tillstånd med hög blödningsrisk (t.ex. tumör som involverar stora kärl eller kända varicer)
     • INR inom målområde (mellan 2 och 3) på stabil dos av oral antikoagulant eller på stabil dos av lågmolekylärt heparin
• Deltagare måste ha förmåga att förstå och vilja att signera ett skriftligt informerat samtyckesdokument.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha negativt graviditetstest inom 7 dagar från behandlingsstart. Kvinnor i fertil ålder och män måste samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod; avhållsamhet) före studieinträde, under studiens gång och i 30 dagar efter sista dosen av studieläkemedel. Om en kvinna blir gravid eller misstänker graviditet under studien ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller ingår i denna studieprotokoll måste också samtycka till att använda adekvat preventivmedel före studien, under studiens gång och i 30 dagar efter sista dosen av studieläkemedel.
• Deltagare måste kunna svälja hela tabletter.
• Deltagare måste ha kontrollerat blodtryck, definierat som systoliskt blodtryck ≤ 160 mm Hg eller diastoliskt tryck ≤ 100 mm Hg, med eller utan antihypertensiv terapi.
• Elektrokardiogram utan tecken på akut kardiell ischemi inom 14 dagar före behandlingsstart

• Deltagare måste ha följande minsta intervall från tidigare behandlingar:

  • kirurgi - 4 veckor
  • nitrosouréor - 6 veckor
  • cytotoxisk kemoterapi - standardintervall beroende på senaste regimen. T.ex. för temozolomid 5 av 28, 23 dagar efter senaste temozolomid; för temozolomid 21 av 28 dagar, 7 dagar efter senaste dos; etoposid 14 av 21 dagar, 7 dagar efter sista dos.
  • För läkemedel som inte listas kommer forskningssjuksköterska, behandlande forskare och huvudansvarig forskare att bestämma lämpligt intervall.
  • Forskningsbehandling eller icke-cytotoxisk terapi - 2 veckor
  • För bevacizumab - 4 veckor från förväntat datum för protokollkirurgi
• Deltagaren bedöms vara kirurgisk kandidat.

Exklusionskriterier (för fas 1b och pilotfas)

Förekomst av något av följande utesluter deltagare från studieinträde:

• Tidigare behandlingstoxiciteter som inte lösts till ≤ grad 1 enligt NCI CTCAE version 5.0 förutom alopeci och neuropati.
• Deltagare som får några andra forskningsläkemedel.
• Allergisk reaktion i anamnesen mot ämnen med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som sitagliptin, bevacizumab eller andra kemoterapeutika.
• Deltagare med okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa följsamhet med studiebehov.
• Kända HIV-positiva deltagare på kombinerad antiretroviral terapi är otillåtna på grund av potentiella farmakokinetiska interaktioner med sitagliptin och/eller bevacizumab. Dessutom har dessa deltagare ökad risk för dödliga infektioner vid behandling med märgdeprimerande terapi.
• Annan malignitet inom de senaste 2 åren med undantag för a) adekvat behandlad basaliom, plattcellscancer i huden eller sköldkörtelcancer; b) cancer in situ i livmoderhalsen eller vulva; c) prostatacancer med Gleason Score 6 eller lägre med stabila PSA-nivåer; eller d) cancer som anses botad genom kirurgisk resektion eller osannolikt att påverka överlevnad under studiens varaktighet, såsom lokaliserad övergångscellscancer i urinblåsan eller godartade tumörer i binjuren eller bukspottkörteln.
• Signifikant kronisk mag-tarmrubbning med diarré som huvudsymptom (t.ex. Crohns sjukdom, malabsorption eller grad ≥2 (NCI CTCAE v.5.0) diarré av vilken etiologi som helst vid screening).
• Känd aktiv infektion med hepatit B- eller hepatit C-virus.
• Gravid eller ammande.
• Deltagare som får insulin eller sulfonylurea för diabetes mellitus.
• Deltagare med anamnes på typ 1-diabetes, okontrollerad typ 2-diabetes, hypoglykemi som kräver medicinsk intervention, eller de som bedöms olämpliga att få sitagliptin enligt forskarnas bedömning.
• Oförmögna eller ovilliga att svälja tabletter.
• Tecken på signifikant medicinsk sjukdom, onormalt laboratoriefynd eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som, enligt forskarens bedömning, gör patienten olämplig för denna studie.
• Arteriell ischemisk händelse (t.ex. instabil angina, hjärtinfarkt, stroke) inom 6 månader från studieinträde.
• Deltagare med anamnes på hematologisk blödningsrubbning.