Sitagliptine dans le gliome de grade 4 récurrent/progressif

Critères d'inclusion :

Phase 1b

• Les sujets doivent avoir un gliome de grade 4 de l'OMS confirmé histologiquement ou cytologiquement, pour lequel la récidive/la progression de la maladie est diagnostiquée par le médecin traitant.
• Les sujets ne doivent pas avoir reçu de sitagliptine ou de bévacizumab pour cette maladie.
• Âge > 18 ans
• État général : statut de performance ECOG 0-2

• Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate et des paramètres de laboratoire dans les 21 jours suivant l'entrée dans l'étude, comme défini ci-dessous :

  1. Hémoglobine ≥ 9 g/dl
  2. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  3. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mcL
  4. Bilirubine totale < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) de l'institution
  5. AST (SGOT) ≤ 3 fois la LSN institutionnelle
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 fois la LSN institutionnelle
  7. Clairance de la créatinine calculée > 50 mL/min
  8. Protéinurie dépistée par analyse d'urine pour le rapport protéine/créatinine urinaire (UPC). Pour un rapport UPC > 0,5, une protéinurie des 24 heures doit être obtenue et doit être < 1 000 mg.

  9. Les patients sous anticoagulants à dose pleine (par exemple, warfarine ou héparine de bas poids moléculaire) doivent répondre aux deux critères suivants :

     • Aucun saignement actif ou état pathologique présentant un risque élevé de saignement (par exemple, tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou varices connues)
     • INR dans la plage (entre 2 et 3) sous une dose stable d'anticoagulant oral ou sous une dose stable d'héparine de bas poids moléculaire
• Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude, et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude, et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les sujets doivent être capables d'avaler des comprimés entiers.
• Les participants doivent avoir une tension artérielle contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique ≤ 160 mmHg ou une pression diastolique ≤ 100 mmHg, avec ou sans traitement antihypertenseur.
• Électrocardiogramme sans signe d'ischémie cardiaque aiguë dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude.

• Les sujets doivent respecter les intervalles minimums suivants après les traitements antérieurs :

  • chirurgie - 4 semaines
  • nitrosourées - 6 semaines
  • chimiothérapie cytotoxique - intervalles standard selon le régime le plus récent, c'est-à-dire pour le témozolomide 5 sur 28, 23 jours après le témozolomide le plus récent ; pour le témozolomide 21 sur 28 jours, 7 jours après la dose la plus récente ; étoposide 14 sur 21 jours, 7 jours après la dernière dose.
  • Pour les médicaments non listés, l'infirmière de recherche, l'investigateur traitant et l'investigateur principal détermineront l'intervalle approprié.
  • Thérapie expérimentale ou thérapie non cytotoxique - 2 semaines
  • Pour le bévacizumab - 4 semaines à partir de la date prévue de la chirurgie selon le protocole.
• Le sujet n'est pas considéré comme candidat à la chirurgie.

Phase pilote

• Les sujets doivent avoir un gliome de grade 4 de l'OMS confirmé histologiquement ou cytologiquement, pour lequel la récidive/la progression de la maladie est diagnostiquée par le médecin traitant.
• Les sujets ne doivent pas avoir reçu de sitagliptine ou de bévacizumab pour cette maladie.
• Âge > 18 ans
• État général : statut de performance ECOG 0-2

• Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate et des paramètres de laboratoire dans les 21 jours suivant l'entrée dans l'étude, comme défini ci-dessous :

  1. Hémoglobine ≥ 9 g/dl
  2. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  3. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mcL
  4. Bilirubine totale < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) de l'institution
  5. AST (SGOT) ≤ 3 fois la LSN institutionnelle
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 fois la LSN institutionnelle
  7. Clairance de la créatinine calculée > 50 mL/min
  8. Protéinurie dépistée par analyse d'urine pour le rapport protéine/créatinine urinaire (UPC). Pour un rapport UPC > 0,5, une protéinurie des 24 heures doit être obtenue et doit être < 1 000 mg.

  9. Les patients sous anticoagulants à dose pleine (par exemple, warfarine ou héparine de bas poids moléculaire) doivent répondre aux deux critères suivants :

     • Aucun saignement actif ou état pathologique présentant un risque élevé de saignement (par exemple, tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou varices connues)
     • INR dans la plage (entre 2 et 3) sous une dose stable d'anticoagulant oral ou sous une dose stable d'héparine de bas poids moléculaire
• Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant le début du traitement. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude, et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude, et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les sujets doivent être capables d'avaler des comprimés entiers.
• Les sujets doivent avoir une tension artérielle contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique ≤ 160 mmHg ou une pression diastolique ≤ 100 mmHg, avec ou sans traitement antihypertenseur.
• Électrocardiogramme sans signe d'ischémie cardiaque aiguë dans les 14 jours précédant le début du traitement.

• Les sujets doivent respecter les intervalles minimums suivants après les traitements antérieurs :

  • chirurgie - 4 semaines
  • nitrosourées - 6 semaines
  • chimiothérapie cytotoxique - intervalles standard selon le régime le plus récent, c'est-à-dire pour le témozolomide 5 sur 28, 23 jours après le témozolomide le plus récent ; pour le témozolomide 21 sur 28 jours, 7 jours après la dose la plus récente ; étoposide 14 sur 21 jours, 7 jours après la dernière dose.
  • Pour les médicaments non listés, l'infirmière de recherche, l'investigateur traitant et l'investigateur principal détermineront l'intervalle approprié.
  • Thérapie expérimentale ou thérapie non cytotoxique - 2 semaines
  • Pour le bévacizumab - 4 semaines à partir de la date prévue de la chirurgie selon le protocole.
• Le sujet est considéré comme candidat à la chirurgie.

Critères d'exclusion (pour la phase 1b et la phase pilote)

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription à l'étude :

• Toxicités liées à un traitement antérieur non résolues à ≤ grade 1 selon le CTCAE de la NCI version 5.0, sauf pour l'alopécie et la neuropathie.
• Sujets recevant tout autre agent expérimental.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la sitagliptine, au bévacizumab ou à d'autres agents chimiothérapeutiques.
• Sujets présentant une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection évolutive ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les sujets séropositifs pour le VIH sous traitement antirétroviral combiné sont inéligibles en raison du risque potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec la sitagliptine et/ou le bévacizumab. De plus, ces sujets présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par une thérapie myélosuppressive.
• Autre malignité dans les 2 dernières années, à l'exception de a) carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde de la peau ou cancer de la thyroïde traités de manière adéquate ; b) carcinome in situ du col de l'utérus ou de la vulve ; c) cancer de la prostate avec un score de Gleason de 6 ou moins et des taux d'antigène spécifique de la prostate stables ; ou d) cancer considéré comme guéri par résection chirurgicale ou peu susceptible d'affecter la survie pendant la durée de l'étude, tel qu'un carcinome transitionnel localisé de la vessie ou des tumeurs bénignes des surrénales ou du pancréas.
• Trouble gastro-intestinal chronique significatif avec diarrhée comme symptôme majeur (par exemple, maladie de Crohn, malabsorption, ou diarrhée de grade ≥2 (CTCAE v.5.0) de toute étiologie au dépistage).
• Infection active connue par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
• Enceinte ou allaitante.
• Sujets recevant de l'insuline ou des sulfonylurées pour le diabète sucré.
• Sujets avec antécédents de diabète de type 1, de diabète de type 2 non contrôlé, d'hypoglycémie nécessitant une intervention médicale, ou ceux jugés inaptes à recevoir de la sitagliptine à la discrétion des investigateurs.
• Incapable ou réticent à avaler des comprimés.
• Signes de maladie médicale significative, résultats de laboratoire anormaux, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui, selon le jugement de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour cette étude.
• Événement ischémique artériel (par exemple, angine instable, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude.
• Sujets avec antécédents de trouble hémorragique hématologique.