Sitagliptin i recidiverende/progressiv grad 4 gliom

Inklusionskriterier:

Fase 1b

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet WHO grad 4 gliom, hvor sygdomsrecidiv/progression er diagnosticeret af den behandlende læge.
• Patienter må ikke have modtaget sitagliptin eller bevacizumab for denne sygdom.
• Alder >18 år
• Performance status: ECOG performance status 0-2

• Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion og laboratorieparametre inden for 21 dage før studiestart som defineret nedenfor:

  1. Hæmoglobin ≥ 9 g/dl
  2. Absolut neutrofilantal ≥ 1.500/mcL
  3. Thrombocytantal ≥ 100.000/mcL
  4. Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre grænseværdi (ULN)
  5. AST (SGOT) ≤ 3 X institutionel ULN
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 X institutionel ULN
  7. Beregnet kreatinin clearance > 50 mL/min
  8. Urinprotein screent ved urinanalyse for urinprotein kreatinin (UPC) ratio.
     For UPC ratio > 0,5 skal 24-timers urinprotein indhentes og skal være < 1000 mg.

  9. Patienter på fuld dosis antikoagulantia (f.eks. warfarin eller LMW heparin) skal opfylde begge følgende kriterier:

     • Ingen aktiv blødning eller patologisk tilstand med høj risiko for blødning (f.eks. tumor, der involverer større blodkar eller kendte varicer)
     • INR inden for intervallet (mellem 2 og 3) på stabil dosis af oral antikoagulant eller på stabil dosis af lavmolekylært heparin
• Patienter skal have evnen til at forstå og viljen til at underskrive et skriftligt informeret samtykke dokument.
• Kvinder i den fertile alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før behandlingsstart.
  Kvinder i den fertile alder og mænd skal acceptere at anvende adæquat prævention (hormonel eller barrieremetode til fødselskontrol; afholdenhed) før studiestart, under hele studieperioden og i 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet.
  Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker graviditet under deltagelse i dette studie, skal hun informere sin behandlende læge omgående.
  Mænd behandlet eller inkluderet i dette protokol skal også acceptere at anvende adæquat prævention før studiet, under hele studieperioden og i 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet.
• Patienter skal kunne synke hele tabletter.
• Deltagere skal have kontrolleret blodtryk, defineret som systolisk blodtryk ≤ 160 mm Hg eller diastolisk tryk ≤ 100 mm Hg, med eller uden antihypertensiv terapi
• Elektrokardiogram uden tegn på akut kardial iskæmi inden for 14 dage før studieregistrering

• Patienter skal have følgende minimumsintervaller fra tidligere behandlinger:

  • kirurgi - 4 uger
  • nitrosoureer - 6 uger
  • cytotoksisk kemoterapi - standardintervaller afhængigt af det seneste regime.
    dvs. for temozolomid 5 af 28, 23 dage efter seneste temozolomid; for temozolomid 21 af 28 dage, 7 dage efter seneste dosis; etoposid 14 af 21 dage, 7 dage efter sidste dosis.
  • For lægemidler ikke på listen, vil forskningssygeplejersken, behandlende undersøger og hovedundersøger fastsætte det passende interval.
  • Eksperimentel terapi eller ikke-cytotoksisk terapi - 2 uger
  • For bevacizumab - 4 uger fra den forventede dato for protokolkirurgi
• Patienten vurderes ikke som kirurgisk kandidat.

Pilotfase

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet WHO grad 4 gliom, hvor sygdomsrecidiv/progression er diagnosticeret af den behandlende læge.
• Patienter må ikke have modtaget sitagliptin eller bevacizumab for denne sygdom.
• Alder >18 år
• Performance status: ECOG performance status 0-2

• Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion og laboratorieparametre inden for 21 dage før studiestart som defineret nedenfor:

  1. Hæmoglobin ≥ 9 g/dl
  2. Absolut neutrofilantal ≥ 1.500/mcL
  3. Thrombocytantal ≥ 100.000/mcL
  4. Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre grænseværdi (ULN)
  5. AST (SGOT) ≤ 3 X institutionel ULN
  6. ALT (SGPT) ≤ 3 X institutionel ULN
  7. Beregnet kreatinin clearance > 50 mL/min
  8. Urinprotein screent ved urinanalyse for urinprotein kreatinin (UPC) ratio.
     For UPC ratio > 0,5 skal 24-timers urinprotein indhentes og skal være < 1000 mg.

  9. Patienter på fuld dosis antikoagulantia (f.eks. warfarin eller LMW heparin) skal opfylde begge følgende kriterier:

     • Ingen aktiv blødning eller patologisk tilstand med høj risiko for blødning (f.eks. tumor, der involverer større blodkar eller kendte varicer)
     • INR inden for intervallet (mellem 2 og 3) på stabil dosis af oral antikoagulant eller på stabil dosis af lavmolekylært heparin
• Patienter skal have evnen til at forstå og viljen til at underskrive et skriftligt informeret samtykke dokument.
• Kvinder i den fertile alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage efter behandlingsstart.
  Kvinder i den fertile alder og mænd skal acceptere at anvende adæquat prævention (hormonel eller barrieremetode til fødselskontrol; afholdenhed) før studiestart, under hele studieperioden og i 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet.
  Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker graviditet under deltagelse i dette studie, skal hun informere sin behandlende læge omgående.
  Mænd behandlet eller inkluderet i dette protokol skal også acceptere at anvende adæquat prævention før studiet, under hele studieperioden og i 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet.
• Patienter skal kunne synke hele tabletter.
• Patienter skal have kontrolleret blodtryk, defineret som systolisk blodtryk ≤ 160 mm Hg eller diastolisk tryk ≤ 100 mm Hg, med eller uden antihypertensiv terapi
• Elektrokardiogram uden tegn på akut kardial iskæmi inden for 14 dage før behandlingsstart

• Patienter skal have følgende minimumsintervaller fra tidligere behandlinger:

  • kirurgi - 4 uger
  • nitrosoureer - 6 uger
  • cytotoksisk kemoterapi - standardintervaller afhængigt af det seneste regime.
    dvs. for temozolomid 5 af 28, 23 dage efter seneste temozolomid; for temozolomid 21 af 28 dage, 7 dage efter seneste dosis; etoposid 14 af 21 dage, 7 dage efter sidste dosis.
  • For lægemidler ikke på listen, vil forskningssygeplejersken, behandlende undersøger og hovedundersøger fastsætte det passende interval.
  • Eksperimentel terapi eller ikke-cytotoksisk terapi - 2 uger
  • For bevacizumab - 4 uger fra den forventede dato for protokolkirurgi
• Patienten vurderes som kirurgisk kandidat.

Eksklusionskriterier (for fase 1b og pilotfase)

Tilstedeværelsen af et af følgende vil ekskludere en patient fra studieinddragelse:

• Tidligere behandlingstoksiciteter ikke opløst til ≤ Grad 1 ifølge NCI CTCAE Version 5.0 undtagen for alopeci og neuropati.
• Patienter, der modtager andre eksperimentelle lægemidler.
• Historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som sitagliptin, bevacizumab eller andre kemoterapilægemidler.
• Patienter med ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, kardial arytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale forhold, der vil begrænse overholdelse af studiekrav.
• Kendte HIV-positive patienter på kombinationsantiretroviral terapi er ikke egnet på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med sitagliptin og/eller bevacizumab.
  Desuden er disse patienter i øget risiko for dødelige infektioner ved behandling med knoglemarghæmmende terapi.
• Anden malignitet inden for de sidste 2 år med undtagelse af a) adækvat behandlet basalcellecarcinom, planocellulært hudcancer eller thyroideacancer; b) carcinoma in situ af cervix eller vulva; c) prostatacancer med Gleason Score 6 eller mindre med stabile prostata-specifikke antigen niveauer; eller d) cancer betragtet som helbredt ved kirurgisk resektion eller usandsynligt at påvirke overlevelsen under studieperioden, såsom lokaliseret overgangscellecarcinom af blæren, eller benign tumor af binyrer eller bugspytkirtlen.
• Signifikant kronisk gastrointestinal lidelse med diarré som hovedsymptom (f.eks. Crohn's sygdom, malabsorption, eller Grad ≥2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0] diarré af enhver etiologi ved screening).
• Kendt aktiv infektion med hepatitis B eller hepatitis C virus.
• Gravid eller ammende.
• Patienter, der modtager insulin eller sulfonylurea for diabetes mellitus.
• Patienter med historie for type 1 diabetes, ukontrolleret type 2 diabetes, hypoglykæmi, der kræver medicinsk intervention, eller dem, der vurderes ikke egnede til at modtage sitagliptin efter undersøgernes skøn.
• Ikke i stand til eller uvillig til at synke tabletter.
• Evidens for signifikant medicinsk sygdom, unormalt laboratoriefund eller psykiatrisk sygdom/sociale forhold, der efter undersøgerens vurdering vil gøre patienten uegnet for dette studie.
• Arteriel iskæmisk hændelse (f.eks. ustabil angina, myokardieinfarkt, apopleksi) inden for 6 måneder før studiestart.
• Patienter med historie for hematologisk blødningslidelse.