Sitagliptin bei rezidivierendem/progredientem Grad-4-Gliom

Einschlusskriterien:

Phase 1b

• Probanden müssen histologisch oder zytologisch bestätigte WHO-Grad-4-Gliome haben, bei denen ein Krankheitsrückfall/Fortschreiten durch den behandelnden Arzt diagnostiziert wurde.
• Probanden dürfen für diese Erkrankung keine Sitagliptin- oder Bevacizumab-Behandlung erhalten haben.
• Alter >18 Jahre
• Leistungsstatus: ECOG-Leistungsstatus 0-2

• Probanden müssen innerhalb von 21 Tagen nach Studienbeginn eine ausreichende Organfunktion und Laborparameter aufweisen, wie unten definiert:

  1. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µl
  3. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl
  4. Gesamtbilirubin < 1,5-fache der institutionellen oberen Normgrenze (ULN)
  5. AST (SGOT) ≤ 3-fache der institutionellen ULN
  6. ALT (SGPT) ≤ 3-fache der institutionellen ULN
  7. Berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min
  8. Urinprotein-Screening durch Urinanalyse für das Urinprotein-Kreatinin-(UPC)-Verhältnis. Bei einem UPC-Verhältnis > 0,5 muss ein 24-Stunden-Urinprotein ermittelt werden und muss < 1000 mg betragen.

  9. Patienten unter vollständiger Antikoagulanzien-Dosis (z.B. Warfarin oder niedermolekulares Heparin) müssen beide folgenden Kriterien erfüllen:

     • Keine aktive Blutung oder pathologische Erkrankung mit hohem Blutungsrisiko (z.B. Tumor, der große Gefäße betrifft oder bekannte Varizen)
     • INR im Zielbereich (zwischen 2 und 3) unter stabiler Dosis oraler Antikoagulanzien oder unter stabiler Dosis niedermolekularen Heparins
• Probanden müssen die Fähigkeit besitzen, zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständnisdokument zu unterschreiben.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen der Verwendung angemessener Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) vor Studienbeginn, während der Studiendauer und bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt umgehend informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen ebenfalls der Verwendung angemessener Verhütungsmethoden vor der Studie, während der Studiendauer und bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen.
• Probanden müssen in der Lage sein, ganze Tabletten zu schlucken.
• Teilnehmer müssen einen kontrollierten Blutdruck haben, definiert als systolischer Blutdruck ≤ 160 mmHg oder diastolischer Druck ≤ 100 mmHg, mit oder ohne antihypertensive Therapie
• Elektrokardiogramm ohne Hinweise auf akute kardiale Ischämie innerhalb von 14 Tagen vor der Studienregistrierung

• Probanden müssen die folgenden Mindestintervalle seit vorherigen Behandlungen haben:

  • Operation - 4 Wochen
  • Nitrosoharnstoffe - 6 Wochen
  • Zytostatische Chemotherapie - Standardintervalle abhängig vom letzten Regime. D.h., für Temozolomid 5 von 28, 23 Tage nach dem letzten Temozolomid; für Temozolomid 21 von 28 Tagen, 7 Tage nach der letzten Dosis; Etoposid 14 von 21 Tagen, 7 Tage nach der letzten Dosis.
  • Für nicht aufgeführte Medikamente bestimmen die Studienkrankenschwester, der behandelnde Prüfarzt und der Hauptprüfarzt das angemessene Intervall.
  • Untersuchungstherapie oder nicht-zytotoxische Therapie - 2 Wochen
  • Für Bevacizumab - 4 Wochen ab dem erwarteten Datum der Protokolloperation
• Der Proband wird nicht als chirurgischer Kandidat angesehen.

Pilotphase

• Probanden müssen histologisch oder zytologisch bestätigte WHO-Grad-4-Gliome haben, bei denen ein Krankheitsrückfall/Fortschreiten durch den behandelnden Arzt diagnostiziert wurde.
• Probanden dürfen für diese Erkrankung keine Sitagliptin- oder Bevacizumab-Behandlung erhalten haben.
• Alter >18 Jahre
• Leistungsstatus: ECOG-Leistungsstatus 0-2

• Probanden müssen innerhalb von 21 Tagen nach Studienbeginn eine ausreichende Organfunktion und Laborparameter aufweisen, wie unten definiert:

  1. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µl
  3. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl
  4. Gesamtbilirubin < 1,5-fache der institutionellen oberen Normgrenze (ULN)
  5. AST (SGOT) ≤ 3-fache der institutionellen ULN
  6. ALT (SGPT) ≤ 3-fache der institutionellen ULN
  7. Berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min
  8. Urinprotein-Screening durch Urinanalyse für das Urinprotein-Kreatinin-(UPC)-Verhältnis. Bei einem UPC-Verhältnis > 0,5 muss ein 24-Stunden-Urinprotein ermittelt werden und muss < 1000 mg betragen.

  9. Patienten unter vollständiger Antikoagulanzien-Dosis (z.B. Warfarin oder niedermolekulares Heparin) müssen beide folgenden Kriterien erfüllen:

     • Keine aktive Blutung oder pathologische Erkrankung mit hohem Blutungsrisiko (z.B. Tumor, der große Gefäße betrifft oder bekannte Varizen)
     • INR im Zielbereich (zwischen 2 und 3) unter stabiler Dosis oraler Antikoagulanzien oder unter stabiler Dosis niedermolekularen Heparins
• Probanden müssen die Fähigkeit besitzen, zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständnisdokument zu unterschreiben.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen der Verwendung angemessener Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) vor Studienbeginn, während der Studiendauer und bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt umgehend informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen ebenfalls der Verwendung angemessener Verhütungsmethoden vor der Studie, während der Studiendauer und bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen.
• Probanden müssen in der Lage sein, ganze Tabletten zu schlucken.
• Probanden müssen einen kontrollierten Blutdruck haben, definiert als systolischer Blutdruck ≤ 160 mmHg oder diastolischer Druck ≤ 100 mmHg, mit oder ohne antihypertensive Therapie
• Elektrokardiogramm ohne Hinweise auf akute kardiale Ischämie innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn

• Probanden müssen die folgenden Mindestintervalle seit vorherigen Behandlungen haben:

  • Operation - 4 Wochen
  • Nitrosoharnstoffe - 6 Wochen
  • Zytostatische Chemotherapie - Standardintervalle abhängig vom letzten Regime. D.h., für Temozolomid 5 von 28, 23 Tage nach dem letzten Temozolomid; für Temozolomid 21 von 28 Tagen, 7 Tage nach der letzten Dosis; Etoposid 14 von 21 Tagen, 7 Tage nach der letzten Dosis.
  • Für nicht aufgeführte Medikamente bestimmen die Studienkrankenschwester, der behandelnde Prüfarzt und der Hauptprüfarzt das angemessene Intervall.
  • Untersuchungstherapie oder nicht-zytotoxische Therapie - 2 Wochen
  • Für Bevacizumab - 4 Wochen ab dem erwarteten Datum der Protokolloperation
• Der Proband wird als chirurgischer Kandidat angesehen.

Ausschlusskriterien (für Phase 1b und Pilotphase)

Das Vorliegen eines der folgenden Kriterien schließt einen Probanden von der Studieneinschreibung aus:

• Vorherige Behandlungstoxizitäten, die nicht auf ≤ Grad 1 gemäß NCI CTCAE Version 5.0 zurückgegangen sind, außer Alopezie und Neuropathie.
• Probanden, die andere Untersuchungsmedikamente erhalten.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Sitagliptin, Bevacizumab oder anderen Chemotherapeutika zurückzuführen sind.
• Probanden mit unkontrollierter Begleiterkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf andauernde oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Bekannte HIV-positive Probanden unter kombinierter antiretroviraler Therapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Sitagliptin und/oder Bevacizumab nicht geeignet. Darüber hinaus haben diese Probanden ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen bei Behandlung mit knochenmarksuppressiver Therapie.
• Andere Malignome innerhalb der letzten 2 Jahre mit Ausnahme von a) adäquat behandelten Basalzellkarzinomen, Plattenepithel-Hautkrebs oder Schilddrüsenkrebs; b) Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Vulva; c) Prostatakrebs mit Gleason-Score 6 oder weniger mit stabilen Prostata-spezifischen Antigenwerten; oder d) Krebs, der durch chirurgische Resektion als geheilt gilt oder die Überlebensdauer während der Studiendauer wahrscheinlich nicht beeinflusst, wie lokalisiertes Übergangszellkarzinom der Blase oder gutartige Tumoren der Nebenniere oder Bauchspeicheldrüse.
• Signifikante chronische gastrointestinale Erkrankung mit Durchfall als Hauptsymptom (z.B. Morbus Crohn, Malabsorption oder Grad ≥2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0] Durchfall jeglicher Ätiologie beim Screening).
• Bekannte aktive Infektion mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus.
• Schwanger oder stillend.
• Probanden, die Insulin oder Sulfonylharnstoffe für Diabetes mellitus erhalten.
• Probanden mit Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes, unkontrolliertem Typ-2-Diabetes, Hypoglykämie, die medizinische Intervention erfordert, oder solche, die nach Ermessen der Prüfer als nicht geeignet für die Einnahme von Sitagliptin angesehen werden.
• Unfähig oder unwillig, Tabletten zu schlucken.
• Hinweise auf signifikante medizinische Erkrankung, abnorme Laborbefunde oder psychische Erkrankung/soziale Situationen, die nach Ansicht des Prüfers den Patienten für diese Studie ungeeignet machen würden.
• Arterielles ischämisches Ereignis (z.B. instabile Angina, Myokardinfarkt, Schlaganfall) innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn.
• Probanden mit Vorgeschichte hämatologischer Blutungsstörung.