MRIを用いた肝臓によるガドキセ酸塩代謝の変化の評価

薬物開発ライフサイクルの早期段階において、薬物相互作用（DDI）のリスクがある薬物を特定することは、後期段階での薬物開発の失敗を回避するための鍵となります。 現在の方法論における重要なギャップは、広く利用可能でヒトに対して安全に使用でき、特に肝細胞への取り込み、排泄、またはその両方の攪乱を区別できるツールです。

動的ガドキセ酸塩造影磁気共鳴画像法（DGE-MRI）は、このギャップを埋める可能性のある技術です。 MRI造影剤であるガドキセ酸塩は臨床ルーチンで使用されており、トランスポーターOATP1B1によって肝細胞に取り込まれ、MRP2トランスポーターによって胆汁に排泄されることが知られており、それぞれの取り込み率と排泄率は、適切なMRIスキャンとデータモデリングを用いたDGE-MRIによって定量化できます。

6つの異なる薬物を用いた動物モデルでのDGE-MRI研究は、薬物誘発性のガドキセ酸塩取り込みと排泄の阻害の様々なレベルを明確に実証しました。 最近、健康なヒトボランティアを対象に単一薬剤（リファンピシン）を特徴付けるためにDGE-MRIを使用した概念実証研究では、ガドキセ酸塩取り込みの系統的な95％減少と排泄の40％減少が示されました。

目的

研究目的 現在の研究の目的は、これらの以前の結果を拡張し、DGE-MRIを使用して、他の2つの試験薬であるメトホルミンとシクロスポリン（ネオラール）を投与したボランティアにおけるガドキセ酸塩取り込みと排泄の阻害を測定することです。 これらの薬物は、臨床現場で一般的に使用され、安全性プロファイルが良好で、OATP1B1およびMRP2機能を阻害することが知られているため選択されました。 したがって、これらはガドキセ酸塩取り込み率と排泄率にも測定可能な効果を生じさせるはずです。 これが実際に測定可能であることを示すことができれば、結果はこれらの効果がDGE-MRIによって検出できるというさらなる証拠を追加し、関連する効果サイズと検出限界についての理解を深め、ガドキセ酸塩取り込みまたは排泄の減少が懸念される閾値を特定するのに役立ちます。

研究エンドポイント

1. 健康なボランティアにおける、臨床用量のメトホルミンが肝細胞のガドキセ酸塩取り込みと排泄に及ぼす影響。
2. 健康なボランティアにおける、臨床用量のシクロスポリン（ネオラール）が肝細胞のガドキセ酸塩取り込みと排泄に及ぼす影響。

長期的な目的 長期的には、これらのデータが、DGE-MRIが薬物開発の初期段階におけるトランスポーター媒介性DDIリスクを評価する有用なツールとなり得るという根拠を構築するのに役立つと期待しています。 研究結果は、このバイオマーカーの薬物開発における理論的根拠を概説する意向表明書をFDAが受理した後、FDAに提出されたバイオマーカー適格化計画に記載されているように、FDAのバイオマーカー適格化プログラムへの申請に含められます。

方法

これは、健康なボランティア参加者を含む単一施設での前向き観察研究です。 即時放出型メトホルミンとシクロスポリン（ネオラール）の各薬剤群に6名ずつの参加者を募集します（合計12名）。 スクリーニングと同意の後、各被験者は7日以上間隔を空けて2回の病院訪問を行います。 各訪問では、午前中にDGE-MRIを受け、胆汁中ガドキセ酸塩クリアランスを測定するのに十分な時間を確保するため、2時間の休憩後にもう一度受けます。 2回目の訪問では、2つの試験薬のうちの1つが最初のスキャンの前に投与されます。 各DGE-MRIスキャンは、ガドキセ酸塩の臨床用量の25％（¼）を使用して行われます。 即時放出型メトホルミンとシクロスポリン（ネオラール）は標準化された用量（それぞれ1000mgおよび100mg）で使用されます。 血液サンプルは、薬物投与前および各スキャン前に採取され、肝機能検査（LFT）との比較評価が行われます。

作業の概要は以下の通りです。

1. 訪問A、スクリーニング：適格性スクリーニングの後、参加のためのインフォームド・コンセントが得られます。 観察および腎機能・肝機能の血液検査を含む臨床検査が行われます。 腎機能がeGFR＜30mL/min/1.73m2を示す場合、 肝機能パラメータが検査室の正常値を超える場合、または臨床検査所見が包含基準に適合しない場合、参加者は研究から除外されます。
2. 訪問B、ベースラインスキャン：参加者は、各回でガドキセ酸塩の標準臨床用量の25％（¼）を投与された2回のDGE-MRIスキャンを受けます。 血液サンプル（＜5mL）は、各スキャン前に肝機能を評価するために採取されます。
3. 訪問C、治療スキャン：インフォームド・コンセントを得た後、参加者はメトホルミンまたはシクロスポリン（ネオラール）の単回投与を受け、続いてガドキセ酸塩の標準臨床用量の25％（¼）での初回DGE-MRIスキャンを受けます。 メトホルミン（1000mg）またはシクロスポリン（100mg、ネオラール）は、それぞれガドキセ酸塩注射の2時間前および1時間前に投与されます。 その後、60〜120分の休憩を挟んで、同じ用量で別のDGE-MRIが行われます。 LFT（血液＜5mL）は、メトホルミン/シクロスポリン（ネオラール）投与前、および各スキャン前（合計3回の血液検査）に採取されます。

分析

すべての画像は、偶発的所見をチェックするために資格のある腹部放射線科医によってレビューされます。

ガドキセ酸塩取り込みと排泄の動態速度定数は、すべての参加者について薬剤投与時と非投与時に測定されます。 主要評価項目は、薬剤が取り込みと排泄に及ぼす効果サイズです。

主要分析はシェフィールド大学で行われます。

安全性

ガドキセ酸塩を研究バイオマーカーとして使用するモデリングと方法は、リーズ大学で実施された概念実証研究で確立されました。 ガドキセ酸塩は、各スキャンで標準臨床用量の25％（¼）で使用されます。 この用量は、前駆研究において、ガドキセ酸塩動態の分析を可能にする必要量でありながら、参加者を不必要に高用量のガドキセ酸塩に曝露しないものとして確立されました。 標準臨床用量の25％では、ガドキセ酸塩は診断用途では承認されていません。 ガドキセ酸塩の投与は、臨床責任者であるベンジャミン・レア博士によって承認されます。

メトホルミンとシクロスポリンはどちらも優れた安全性プロファイルと実績があり、したがって、多剤併用や併存疾患の既往のない健康なボランティアに対する単回投与によるリスクは無視できます。 ガドキセ酸塩、メトホルミン、シクロスポリン（ネオラール）の投与に関する禁忌、およびMRI画像診断の禁忌に関する通常の臨床的除外基準が適用されます。

本研究の完了後にはモニタリング手順は行われませんが、研究員は研究完了後も連絡可能であり、さらなる質問に対応します。