Gd-EOB-DTPA 간 대사 변화의 MRI 평가

약물 개발 생애주기 초기에 약물 상호작용(DDI) 위험이 있는 약물을 식별하는 것은 후기 단계 약물 개발 실패를 피하는 데 핵심적입니다. 현재 방법론의 중요한 공백은 널리 사용 가능하고 인간에게 안전하게 사용할 수 있으며, 특히 간세포 섭취, 배설 또는 둘 모두의 교란을 구별할 수 있는 도구에 관한 것입니다.

동적 가독세테이트 조영 자기공명영상(DGE-MRI)은 이 공백을 메울 수 있는 기술입니다. MRI 조영제 가독세테이트는 임상 일상에서 사용되며, OATP1B1 운반체에 의해 간세포에서 섭취되고 MRP2 운반체에 의해 담즙으로 배설되는 것으로 알려져 있으며, 각각의 섭취 및 배설 속도는 적절한 MRI 스캔과 데이터 모델링을 사용한 DGE-MRI로 정량화할 수 있습니다.

6가지 다른 약물에 대한 DGE-MRI를 사용한 동물 모델 연구는 가독세테이트 섭취와 배설에 대한 다양한 수준의 약물 유도 억제를 명확히 입증했습니다. 최근, 건강한 인간 자원자에서 단일 약물(리팜피신)을 특성화하기 위해 DGE-MRI를 사용한 개념 증명 연구는 가독세테이트 섭취의 체계적인 95% 감소와 배설의 40% 감소를 보여주었습니다.

목적

연구 목적 현재 연구의 목적은 이러한 이전 결과를 확장하고 DGE-MRI를 사용하여 두 가지 다른 시험 약물, 메트포르민과 시클로스포린(네오랄)을 투여한 자원자에서 가독세테이트 섭취와 배설 억제를 측정하는 것입니다. 이 약물들은 임상 실무에서 흔히 사용되며, 우수한 안전성 프로필을 가지고 있고 OATP1B1과 MRP2 기능을 억제하는 것으로 알려져 있기 때문에 선택되었습니다. 따라서 이들은 가독세테이트 섭취 및 배설 속도에 측정 가능한 효과를 생성해야 합니다. 만약 이것이 실제로 측정 가능하다는 것을 보여줄 수 있다면, 결과는 이러한 효과가 DGE-MRI로 감지될 수 있다는 추가 증거를 제공하고, 관련 효과 크기와 검출 한계에 대한 이해를 향상시키며, 가독세테이트 섭취 또는 배설 감소가 우려되는 임계값을 식별하는 데 도움이 될 것입니다.

연구 종료점

1. 건강한 자원자에서 임상 용량의 메트포르민이 간세포 가독세테이트 섭취와 배설에 미치는 영향.
2. 건강한 자원자에서 임상 용량의 시클로스포린(네오랄)이 간세포 가독세테이트 섭취와 배설에 미치는 영향.

장기적 목표 장기적으로 우리는 이러한 데이터가 DGE-MRI가 조기 약물 개발에서 운반체 매개 DDI 위험을 평가하는 유용한 도구가 될 수 있다는 주장을 구축하는 데 도움이 될 것으로 기대합니다. 연구 결과는 FDA가 약물 개발에서 이 바이오마커의 근거를 설명하는 의도 서한을 수락한 후 FDA에 제출된 바이오마커 적격성 계획에 설명된 대로 FDA의 바이오마커 적격성 프로그램에 대한 신청서에 포함될 것입니다.

방법

이것은 건강한 자원자 참가자를 포함하는 단일 센터, 전향적 관찰 연구입니다. 즉시 방출 메트포르민과 시클로스포린(네오랄) 약물 군에 각각 6명의 참가자가 모집될 것입니다(총 12명). 선별 및 동의 후, 각 피험자는 7일 이상 간격으로 두 번의 병원 방문을 할 것입니다. 각 방문에서 그들은 아침에 DGE-MRI를 받고, 담즙 가독세테이트 청소를 측정하기에 충분한 시간을 허용하기 위해 2시간 휴식 후 다시 한 번 받을 것입니다. 두 번째 방문에서는 두 시험 약물 중 하나가 첫 번째 스캔 전에 투여될 것입니다. 각 DGE-MRI 스캔은 가독세테이트 임상 용량의 25%(¼)를 사용하여 수행될 것입니다. 즉시 방출 메트포르민과 시클로스포린(네오랄)은 표준화된 용량(각각 1000mg 및 100mg)으로 사용될 것입니다. 약물 투여 전과 각 스캔 전에 간 기능 검사(LFT)와 비교 평가를 위해 혈액 샘플이 채취될 것입니다.

작업은 아래에 설명되어 있습니다.

1. 방문 A, 선별: 적격성 선별 후, 참여에 대한 정보에 입각한 동의가 이루어질 것입니다. 관찰 및 신장 및 간 기능에 대한 혈액 검사를 포함한 임상 검사가 수행될 것입니다. 신장 기능이 eGFR<30mL/min/1.73m2를 보이거나, 간 기능 매개변수가 실험실 정상값을 초과하거나, 임상 검사 결과가 포함 기준과 일치하지 않는 경우, 참가자는 연구에서 제외될 것입니다.
2. 방문 B, 기준선 스캔: 참가자는 각각에서 가독세테이트 임상 용량의 25%(¼)를 투여받은 두 번의 DGE-MRI 스캔을 받을 것입니다. 간 기능을 평가하기 위해 각 스캔 전에 혈액 샘플(<5mL)이 채취될 것입니다.
3. 방문 C, 치료 스캔: 정보에 입각한 동의를 한 후, 참가자는 메트포르민 또는 시클로스포린(네오랄)의 단일 용량을 투여받고 가독세테이트 임상 용량의 25%(¼)로 초기 DGE-MRI 스캔을 받을 것입니다. 메트포르민(1000mg) 또는 시클로스포린(100mg, 네오랄)은 가독세테이트 주사 전 각각 2시간과 1시간 전에 투여될 것입니다. 이어서 60-120분 휴식 후 동일한 용량으로 또 다른 DGE-MRI가 수행될 것입니다. 간 기능 검사(<5mL 혈액)는 메트포르민/시클로스포린(네오랄) 투여 전과 각 스캔 전(총 3회 혈액 검사)에 채취될 것입니다.

분석

모든 이미지는 우발적 발견을 확인하기 위해 자격을 갖춘 복부 방사선 전문의가 검토할 것입니다.

가독세테이트 섭취 및 배설 동역학 속도 상수는 모든 참가자에 대해 약물 투여 유무에 따라 측정될 것입니다. 주요 결과 측정은 섭취와 배설에 대한 약물의 효과 크기입니다.

주요 분석은 셰필드 대학에서 수행될 것입니다.

안전성

가독세테이트를 연구 바이오마커로 사용한 모델링은 리즈 대학에서 수행된 개념 증명 연구에서 확립되었습니다. 가독세테이트는 각 스캔에 대해 임상 용량의 25%(¼)로 사용될 것입니다. 이 용량은 선행 연구에서 가독세테이트 동역학 분석을 가능하게 하면서 참가자를 불필요하게 더 높은 용량의 가독세테이트에 노출시키지 않는 데 필요한 용량으로 확립되었습니다. 임상 용량의 25%에서 가독세테이트는 진단 사용을 위해 허가되지 않았습니다. 가독세테이트 투여는 임상 책임자 벤저민 레아 박사가 승인할 것입니다.

메트포르민과 시클로스포린은 모두 우수한 안전성 프로필과 기록을 가지고 있으므로, 다약제 복용이나 동반 질환 병력이 없는 건강한 자원자에게 단일 용량으로 인한 위험은 무시할 수 있습니다. 가독세테이트, 메트포르민 및 시클로스포린(네오랄) 투여와 관련된 일반적인 임상적 제외 기준과 MRI 영상에 대한 금기사항이 적용될 것입니다.

이 연구 완료 후 모니터링 절차는 수행되지 않지만, 연구원은 연구 완료 후 추가 문의에 대해 연락 가능할 것입니다.