Ocena zmian w metabolizmie gadoksetanu przez wątrobę przy użyciu rezonansu magnetycznego

Identyfikacja leków obarczonych ryzykiem interakcji lekowych (DDI) na wczesnym etapie cyklu rozwoju leku ma kluczowe znaczenie dla uniknięcia niepowodzeń w późniejszych fazach rozwoju leku. Istotną luką w obecnych metodologiach jest brak powszechnie dostępnych i bezpiecznych do stosowania u ludzi narzędzi, które w szczególności mogą rozróżniać zaburzenia wchłaniania hepatocytarnego, wydalania lub obu tych procesów jednocześnie.

Dynamiczny rezonans magnetyczny wzmocniony gadoksetatem (DGE-MRI) to technika, która potencjalnie może wypełnić tę lukę. Środek kontrastowy do MRI, gadoksetat, jest stosowany w rutynowej praktyce klinicznej, wiadomo, że jest wychwytywany przez hepatocyty za pośrednictwem transporterów OATPB1 i wydzielany do żółci przez transportery MRP2, a odpowiednie wskaźniki wchłaniania i wydalania można ilościowo określić za pomocą DGE-MRI przy użyciu odpowiednich skanów MRI i modelowania danych.

Badania na modelach zwierzęcych z wykorzystaniem DGE-MRI dla 6 różnych leków wyraźnie wykazały różne poziomy hamowania wchłaniania i wydalania gadoksetatu wywołanego przez lek. Niedawno badanie koncepcyjne na zdrowych ochotnikach z użyciem DGE-MRI do scharakteryzowania pojedynczego leku (ryfampicyny) wykazało systematyczne 95% zmniejszenie wchłaniania gadoksetatu i 40% zmniejszenie wydalania.

Cele

Cele badania Celem obecnego badania jest rozszerzenie tych wcześniejszych wyników i wykorzystanie DGE-MRI do pomiaru hamowania wchłaniania i wydalania gadoksetatu u ochotników przy zastosowaniu dwóch innych leków testowych, metforminy i cyklosporyny (Neoral). Leki te wybrano, ponieważ są powszechnie stosowane w praktyce klinicznej, mają dobry profil bezpieczeństwa i wiadomo, że hamują funkcję OATP1B1 i MRP2. Powinny zatem również wywierać mierzalny wpływ na wskaźniki wchłaniania i wydalania gadoksetatu. Jeśli uda nam się wykazać, że efekt ten jest rzeczywiście mierzalny, wyniki dostarczą dalszych dowodów, że efekty te można wykryć za pomocą DGE-MRI, poprawią nasze zrozumienie istotnej wielkości efektu i granic wykrywalności oraz pomogą nam określić progi, powyżej których zmniejszenie wchłaniania lub wydalania gadoksetatu budziłoby obawy.

Punkty końcowe badania

1. Wpływ dawki klinicznej metforminy na wchłanianie i wydalanie gadoksetatu przez hepatocyty u zdrowych ochotników.
2. Wpływ dawki klinicznej cyklosporyny (Neoral) na wchłanianie i wydalanie gadoksetatu przez hepatocyty u zdrowych ochotników.

Cele długoterminowe W dłuższej perspektywie oczekujemy, że te dane pomogą zbudować argumentację, że DGE-MRI może być użytecznym narzędziem do oceny ryzyka DDI zależnego od transportu we wczesnym rozwoju leku. Wyniki badania zostaną włączone do wniosku do programu kwalifikacji biomarkerów FDA, zgodnie z planem kwalifikacji biomarkerów (przedłożonym FDA) po akceptacji przez FDA listu intencyjnego przedstawiającego uzasadnienie dla tego biomarkera w rozwoju leków.

Metody

Jest to jednoośrodkowe, prospektywne badanie obserwacyjne obejmujące zdrowych ochotników. Do każdej grupy leku (metformina o natychmiastowym uwalnianiu i cyklosporyna (Neoral)) zostanie zrekrutowanych po 6 uczestników (łącznie 12). Po badaniach przesiewowych i wyrażeniu zgody każdy uczestnik weźmie udział w dwóch wizytach szpitalnych w odstępie nie mniejszym niż 7 dni. Podczas każdej wizyty rano zostanie wykonany DGE-MRI, a następnie ponownie po 2-godzinnej przerwie, aby umożliwić wystarczający czas na pomiar klirensu gadoksetatu z żółcią. Podczas drugiej wizyty przed pierwszym skanem zostanie podany jeden z dwóch leków testowych. Każdy skan DGE-MRI będzie wykonany przy użyciu 25% (¼) dawki klinicznej gadoksetatu. Metformina o natychmiastowym uwalnianiu i cyklosporyna (Neoral) będą stosowane w standaryzowanych dawkach (odpowiednio 1000 mg i 100 mg). Próbki krwi będą pobierane przed podaniem leku i przed każdym skanem w celu porównawczej oceny z testami czynności wątroby (LFT).

Prace przedstawiono poniżej.

1. Wizyta A, Badania przesiewowe: Po badaniach przesiewowych pod kątem kwalifikacji zostanie uzyskana świadoma zgoda na udział w badaniu. Przeprowadzone zostanie badanie kliniczne, w tym obserwacje i badania krwi oceniające czynność nerek i wątroby. Jeśli czynność nerek wykaże eGFR<30 ml/min/1,73 m², parametry czynności wątroby przekraczają wartości laboratoryjne prawidłowe lub wyniki badania klinicznego nie są zgodne z kryteriami włączenia, uczestnicy zostaną wykluczeni z badania.
2. Wizyta B, Skan wyjściowy: Uczestnicy przejdą dwa skany DGE-MRI z podaniem 25% (¼) standardowej dawki klinicznej gadoksetatu przy każdym skanie. Próbki krwi (<5 ml) zostaną pobrane przed każdym skanem w celu oceny czynności wątroby.
3. Wizyta C, Skan po leczeniu: Po wyrażeniu świadomej zgody uczestnicy otrzymają pojedynczą dawkę metforminy lub cyklosporyny (Neoral), a następnie zostanie wykonany początkowy skan DGE-MRI z 25% (¼) standardowej dawki klinicznej gadoksetatu. Metformina (1000 mg) lub cyklosporyna (100 mg, Neoral) zostaną podane odpowiednio 2 i 1 godzinę przed iniekcją gadoksetatu. Następnie po przerwie 60-120 minut zostanie wykonany kolejny DGE-MRI z tą samą dawką. Testy czynności wątroby (LFT) (<5 ml krwi) zostaną pobrane przed podaniem metforminy/cyklosporyny (Neoral), a także przed każdym skanem (łącznie 3 pobrania krwi).

Analizy

Wszystkie obrazy zostaną przejrzane przez wykwalifikowanego radiologa brzusznego w celu sprawdzenia przypadkowych znalezisk.

Stałe kinetyczne wchłaniania i wydalania gadoksetatu zostaną zmierzone z lekiem i bez leku dla wszystkich uczestników. Podstawową miarą wyniku jest wielkość efektu leku na wchłanianie i wydalanie.

Główne analizy zostaną przeprowadzone na Uniwersytecie w Sheffield.

Bezpieczeństwo

Modelowanie i zastosowanie gadoksetatu jako biomarkera badawczego zostało ustalone w badaniu koncepcyjnym przeprowadzonym na Uniwersytecie w Leeds. Gadoksetat będzie stosowany w dawce 25% (¼) standardowej dawki klinicznej dla każdego skanu. Dawka ta została ustalona w badaniu poprzedzającym jako konieczna do umożliwienia analizy kinetyki gadoksetatu, jednocześnie nie narażając niepotrzebnie uczestników na wyższe dawki gadoksetatu. Przy 25% standardowej dawki klinicznej gadoksetat nie jest zarejestrowany do stosowania diagnostycznego. Podanie gadoksetatu zostanie autoryzowane przez kierownika klinicznego, dr. Benjamina Reę.

Zarówno metformina, jak i cyklosporyna mają doskonały profil i historię bezpieczeństwa, dlatego ryzyko dla zdrowego ochotnika bez historii polipragmazji lub chorób współistniejących związane z jednorazową dawką jest znikome. Zastosowane zostaną rutynowe wykluczenia kliniczne dotyczące podania gadoksetatu, metforminy i cyklosporyny (Neoral), a także przeciwwskazań do obrazowania MRI.

Po zakończeniu tego badania nie będą prowadzone żadne procedury monitorowania, ale pracownik naukowy pozostanie dostępny do kontaktu po zakończeniu badania w przypadku dalszych pytań.