Beoordelen van veranderingen in het metabolisme van gadoxetaat door de lever met behulp van MRI

De identificatie van geneesmiddelen met een risico op geneesmiddelinteracties (DDI) vroeg in de levenscyclus van geneesmiddelenontwikkeling is essentieel om mislukkingen in de late fase van geneesmiddelenontwikkeling te voorkomen. Een kritieke leemte in huidige methodologieën is het gebrek aan instrumenten die algemeen beschikbaar en veilig te gebruiken zijn bij mensen, en specifiek onderscheid kunnen maken tussen verstoring van hepatocellulaire opname, excretie of beide.

Dynamische gadoxetaat-gemagnetiseerde resonantiebeeldvorming (DGE-MRI) is een techniek die deze leemte mogelijk kan opvullen. Het MRI-contrastmiddel gadoxetaat wordt routinematig klinisch gebruikt, het is bekend dat het wordt opgenomen in hepatocyten door de transporters OATP1B1 en wordt uitgescheiden in gal door MRP2-transporters, en de respectievelijke opname- en excretiesnelheden kunnen worden gekwantificeerd met DGE-MRI met geschikte MRI-scans en datamodellering.

Studies in diermodellen met DGE-MRI op 6 verschillende geneesmiddelen hebben duidelijk verschillende niveaus van geneesmiddel-geïnduceerde remming van gadoxetaat-opname en -excretie aangetoond. Recentelijk heeft een proof-of-conceptstudie bij gezonde menselijke vrijwilligers met DGE-MRI om een enkel geneesmiddel (rifampicine) te karakteriseren een systematische 95% reductie in gadoxetaat-opname en 40% reductie in excretie getoond.

Doelstellingen

Studiedoelstellingen Het doel van de huidige studie is om voort te bouwen op deze eerdere resultaten en DGE-MRI te gebruiken om de remming van gadoxetaat-opname en -excretie bij vrijwilligers met twee andere testgeneesmiddelen, metformine en ciclosporine (Neoral), te meten. Deze geneesmiddelen zijn geselecteerd omdat ze veel worden gebruikt in de klinische praktijk, een goed veiligheidsprofiel hebben en bekend staan om het remmen van OATP1B1- en MRP2-functie. Zij zouden daarom ook een meetbaar effect moeten produceren op de opname- en excretiesnelheden van gadoxetaat. Als we kunnen aantonen dat dit inderdaad meetbaar is, zullen de resultaten verder bewijs toevoegen dat deze effecten kunnen worden gedetecteerd door DGE-MRI, ons begrip van relevante effectgrootte en detectielimieten verbeteren, en ons helpen drempels te identificeren waarop reductie in gadoxetaat-opname of -excretie zorgwekkend zou zijn.

Studie-eindpunten

1. Het effect van een klinische dosis metformine op hepatocellulaire gadoxetaat-opname en -excretie bij gezonde vrijwilligers.
2. Het effect van een klinische dosis ciclosporine (Neoral) op hepatocellulaire gadoxetaat-opname en -excretie bij gezonde vrijwilligers.

Lange termijn doelstellingen Op de langere termijn verwachten we dat deze gegevens zullen helpen een zaak op te bouwen dat DGE-MRI een nuttig instrument kan zijn om transporter-gemedieerd DDI-risico te beoordelen in vroege geneesmiddelenontwikkeling. De studieresultaten zullen worden opgenomen in een aanvraag voor het biomarker-kwalificatieprogramma van de FDA zoals beschreven in een biomarker-kwalificatieplan (ingediend bij de FDA) na acceptatie door de FDA van een intentieverklaring die de redenatie voor deze biomarker in geneesmiddelenontwikkeling schetst.

Methoden

Dit is een prospectieve observationele studie in één centrum met gezonde vrijwilligers. 6 deelnemers zullen worden geworven voor elk van de armen met onmiddellijk vrijkomende metformine en ciclosporine (Neoral) (totaal 12). Na screening en toestemming zal elke deelnemer twee ziekenhuisbezoeken bijwonen met minimaal 7 dagen ertussen. Bij elk bezoek zullen ze 's ochtends DGE-MRI ondergaan, en opnieuw na een pauze van 2 uur om voldoende tijd te hebben voor het meten van de gal-gadoxetaatklaring. Bij het tweede bezoek zal een van de twee testgeneesmiddelen worden toegediend vóór de eerste scan. Elke DGE-MRI-scan zal worden uitgevoerd met 25% (¼) van een klinische dosis gadoxetaat. Onmiddellijk vrijkomende metformine en ciclosporine (Neoral) zullen worden gebruikt in gestandaardiseerde doseringen (respectievelijk 1000mg en 100mg). Bloedmonsters zullen worden afgenomen vóór geneesmiddeltoediening en vóór elke scan voor vergelijkende beoordeling met levertesten (LFT).

Het werk is hieronder geschetst.

1. Bezoek A, Screening: Na geschiktheidsscreening zal geïnformeerde toestemming voor deelname worden verkregen. Een klinisch onderzoek inclusief observaties en bloedtesten voor nier- en leverfunctie zal worden uitgevoerd. Als de nierfunctie eGFR<30mL/min/1.73m² toont, leverfunctieparameters laboratoriumnormale waarden overschrijden of klinische bevindingen niet compatibel zijn met de inclusiecriteria, zullen de deelnemers uit de studie worden verwijderd.
2. Bezoek B, Baselinescan: Deelnemers zullen twee DGE-MRI-scans ondergaan met 25% (¼) standaard klinische dosis gadoxetaat toegediend bij elke scan. Bloedmonsters (<5mL) zullen worden afgenomen vóór elke scan om de leverfunctie te beoordelen.
3. Bezoek C, Behandelingsscan: Na het geven van geïnformeerde toestemming zullen deelnemers een enkele dosis metformine of ciclosporine (Neoral) ontvangen gevolgd door een initiële DGE-MRI-scan met 25% (¼) standaard klinische dosis gadoxetaat. Metformine (1000mg) of ciclosporine (100mg, Neoral) zal respectievelijk 2 en 1 uur vóór gadoxetaatinjectie worden toegediend. Dit wordt gevolgd door nog een DGE-MRI met dezelfde dosis na een pauze van 60-120 minuten. Levertesten (<5mL bloed) zullen worden afgenomen vóór metformine/ciclosporine (Neoral) toediening, en ook vóór elke scan (totaal 3 bloedtesten).

Analyses

Alle beelden zullen worden beoordeeld door een gekwalificeerde abdominale radioloog om te controleren op toevalsbevindingen.

Gadoxetaat-opname- en excretiekinetische snelheidsconstanten zullen worden gemeten met en zonder het geneesmiddel voor alle deelnemers. De primaire uitkomstmaat is de effectgrootte van het geneesmiddel op opname en excretie.

De primaire analyses zullen worden uitgevoerd aan de Universiteit van Sheffield.

Veiligheid

De modellering en het gebruik van gadoxetaat als een onderzoeksbiomarker werd vastgesteld in de proof-of-conceptstudie uitgevoerd aan de Universiteit van Leeds. Gadoxetaat zal worden gebruikt in 25% (¼) standaard klinische dosis voor elke scan. Deze dosis werd vastgesteld in de voorloperstudie als de vereiste dosis om analyses van gadoxetaatkinetiek mogelijk te maken terwijl deelnemers niet onnodig worden blootgesteld aan hogere doses gadoxetaat. Bij 25% van de standaard klinische dosis is gadoxetaat niet goedgekeurd voor diagnostisch gebruik. De toediening van gadoxetaat zal worden geautoriseerd door de klinische leider, Dr. Benjamin Rea.

Zowel Metformine als Ciclosporine hebben een uitstekend veiligheidsprofiel en staat van dienst, en daarom is het risico voor een gezonde vrijwilliger zonder voorgeschiedenis van polyfarmacie of comorbiditeiten van een eenmalige dosis verwaarloosbaar. Routinematige klinische uitsluitingen zullen worden toegepast met betrekking tot de toediening van gadoxetaat, metformine en ciclosporine (Neoral) evenals contra-indicaties voor MRI-beeldvorming.

Er zullen geen monitoringprocedures worden uitgevoerd na voltooiing van deze studie, maar de onderzoeksmedewerker zal na voltooiing van de studie bereikbaar blijven voor verdere vragen.