Bewertung von Veränderungen im Gadoxetat-Stoffwechsel der Leber mittels MRT

Die frühzeitige Identifizierung von Arzneimitteln mit Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen (DDI) im Lebenszyklus der Arzneimittelentwicklung ist entscheidend, um Fehlschläge in späteren Entwicklungsphasen zu vermeiden. Eine kritische Lücke in aktuellen Methoden sind Werkzeuge, die weit verbreitet verfügbar und sicher beim Menschen anwendbar sind und speziell zwischen Störungen der hepatischen Aufnahme, Ausscheidung oder beidem unterscheiden können.

Die dynamische gadoxetatverstärkte Magnetresonanztomographie (DGE-MRI) ist eine Technik, die diese Lücke potenziell schließen kann. Das MRT-Kontrastmittel Gadoxetat wird in der klinischen Routine eingesetzt, es ist bekannt, dass es in Hepatozyten durch die Transporter OATPB1 aufgenommen und über MRP2-Transporter in die Galle ausgeschieden wird, und die jeweiligen Aufnahme- und Ausscheidungsraten können mit DGE-MRI durch geeignete MRT-Scans und Datenmodellierung quantifiziert werden.

Studien an Tiermodellen mit DGE-MRI an 6 verschiedenen Arzneimitteln haben deutlich verschiedene Grade arzneimittelinduzierter Hemmung der Gadoxetat-Aufnahme und -Ausscheidung gezeigt. Kürzlich hat eine Proof-of-Concept-Studie an gesunden menschlichen Freiwilligen mit DGE-MRI zur Charakterisierung eines einzelnen Arzneimittels (Rifampicin) eine systematische Reduktion der Gadoxetat-Aufnahme um 95 % und der Ausscheidung um 40 % gezeigt.

Ziele

Studienziele Der Zweck der aktuellen Studie ist es, auf diesen früheren Ergebnissen aufzubauen und DGE-MRI zu verwenden, um die Hemmung der Gadoxetat-Aufnahme und -Ausscheidung bei Freiwilligen mit zwei anderen Testarzneimitteln, Metformin und Ciclosporin (Neoral), zu messen. Diese Arzneimittel wurden ausgewählt, weil sie in der klinischen Praxis häufig verwendet werden, ein gutes Sicherheitsprofil haben und dafür bekannt sind, die OATP1B1- und MRP2-Funktion zu hemmen. Sie sollten daher auch einen messbaren Effekt auf die Gadoxetat-Aufnahme- und -Ausscheidungsraten haben. Wenn wir zeigen können, dass dies tatsächlich messbar ist, werden die Ergebnisse weitere Belege dafür liefern, dass diese Effekte durch DGE-MRI nachgewiesen werden können, unser Verständnis der relevanten Effektgröße und Nachweisgrenzen verbessern und uns helfen, Schwellenwerte zu identifizieren, oberhalb derer eine Reduktion der Gadoxetat-Aufnahme oder -Ausscheidung bedenklich wäre.

Studienendpunkte

1. Die Wirkung einer klinischen Dosis Metformin auf die hepatische Gadoxetat-Aufnahme und -Ausscheidung bei gesunden Freiwilligen.
2. Die Wirkung einer klinischen Dosis Ciclosporin (Neoral) auf die hepatische Gadoxetat-Aufnahme und -Ausscheidung bei gesunden Freiwilligen.

Langfristige Ziele Langfristig erwarten wir, dass diese Daten dazu beitragen, einen Fall aufzubauen, dass DGE-MRI ein nützliches Werkzeug zur Bewertung des transportervermittelten DDI-Risikos in der frühen Arzneimittelentwicklung sein kann. Die Studienergebnisse werden in einen Antrag für das Biomarker-Qualifizierungsprogramm der FDA aufgenommen, wie in einem Biomarker-Qualifizierungsplan (bei der FDA eingereicht) beschrieben, nachdem die FDA ein Absichtserklärungsschreiben akzeptiert hat, das die Begründung für diesen Biomarker in der Arzneimittelentwicklung darlegt.

Methoden

Dies ist eine monozentrische, prospektive Beobachtungsstudie mit gesunden freiwilligen Teilnehmern. 6 Teilnehmer werden für jede Arzneimittelgruppe mit sofortiger Freisetzung von Metformin und Ciclosporin (Neoral) rekrutiert (insgesamt 12). Nach Screening und Einwilligung wird jeder Proband zwei Krankenhausbesuche im Abstand von mindestens 7 Tagen absolvieren. Bei jedem Besuch wird er morgens eine DGE-MRI durchführen und nach einer 2-stündigen Pause erneut, um ausreichend Zeit für die Messung der biliären Gadoxetat-Clearance zu ermöglichen. Beim zweiten Besuch wird eines der beiden Testarzneimittel vor dem ersten Scan verabreicht. Jeder DGE-MRI-Scan wird mit 25 % (¼) einer klinischen Dosis Gadoxetat durchgeführt. Metformin mit sofortiger Freisetzung und Ciclosporin (Neoral) werden in standardisierten Dosierungen (1000 mg bzw. 100 mg) verwendet. Blutproben werden vor Arzneimittelverabreichung und vor jedem Scan zur vergleichenden Bewertung mit Leberfunktionstests (LFT) entnommen.

Die Arbeit ist unten dargestellt.

1. Besuch A, Screening: Nach Eignungsprüfung wird eine informierte Einwilligung zur Teilnahme eingeholt. Eine klinische Untersuchung einschließlich Beobachtungen und Blutuntersuchungen für Nieren- und Leberfunktion wird durchgeführt. Wenn die Nierenfunktion eine eGFR<30 ml/min/1,73 m² zeigt, Leberfunktionsparameter die Labor-Normalwerte überschreiten oder klinische Untersuchungsbefunde nicht mit den Einschlusskriterien vereinbar sind, werden die Teilnehmer von der Studie ausgeschlossen.
2. Besuch B, Basisscan: Teilnehmer erhalten zwei DGE-MRI-Scans mit jeweils 25 % (¼) der standardmäßigen klinischen Dosis Gadoxetat. Blutproben (<5 ml) werden vor jedem Scan zur Beurteilung der Leberfunktion entnommen.
3. Besuch C, Behandlungs-Scan: Nach Einholung der informierten Einwilligung erhalten die Teilnehmer eine Einzeldosis entweder Metformin oder Ciclosporin (Neoral), gefolgt von einem initialen DGE-MRI-Scan mit 25 % (¼) der standardmäßigen klinischen Dosis Gadoxetat. Metformin (1000 mg) oder Ciclosporin (100 mg, Neoral) werden jeweils 2 bzw. 1 Stunde vor der Gadoxetat-Injektion verabreicht. Darauf folgt nach einer Pause von 60–120 Minuten ein weiterer DGE-MRI mit derselben Dosis. Leberfunktionstests (<5 ml Blut) werden vor der Metformin-/Ciclosporin-(Neoral)-Verabreichung und auch vor jedem Scan entnommen (insgesamt 3 Blutuntersuchungen).

Analysen

Alle Bilder werden von einem qualifizierten abdominalen Radiologen überprüft, um auf Zufallsbefunde zu prüfen.

Die kinetischen Geschwindigkeitskonstanten für Gadoxetat-Aufnahme und -Ausscheidung werden mit und ohne das Arzneimittel für alle Teilnehmer gemessen. Das primäre Ergebnis ist die Effektgröße des Arzneimittels auf Aufnahme und Ausscheidung.

Die primären Analysen werden an der Universität Sheffield durchgeführt.

Sicherheit

Die Modellierung und Verwendung von Gadoxetat als Forschungsbiomarker wurde in der Proof-of-Concept-Studie an der Universität Leeds etabliert. Gadoxetat wird bei jedem Scan mit 25 % (¼) der standardmäßigen klinischen Dosis verwendet. Diese Dosis wurde in der Vorläuferstudie als erforderliche Dosis etabliert, um Analysen der Gadoxetat-Kinetik zu ermöglichen, ohne die Teilnehmer unnötig höheren Gadoxetat-Dosen auszusetzen. Bei 25 % der standardmäßigen klinischen Dosis ist Gadoxetat nicht für die diagnostische Anwendung zugelassen. Die Verabreichung von Gadoxetat wird durch den klinischen Leiter, Dr. Benjamin Rea, autorisiert.

Sowohl Metformin als auch Ciclosporin haben ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil und eine ausgezeichnete Bilanz, daher ist das Risiko für einen gesunden Freiwilligen ohne Vorgeschichte von Polypharmazie oder Komorbiditäten durch eine einmalige Dosis vernachlässigbar. Routinemäßige klinische Ausschlusskriterien werden in Bezug auf die Verabreichung von Gadoxetat, Metformin und Ciclosporin (Neoral) sowie Kontraindikationen für die MRT-Bildgebung angewendet.

Nach Abschluss dieser Studie werden keine Überwachungsmaßnahmen durchgeführt, aber der wissenschaftliche Mitarbeiter wird nach Abschluss der Studie für weitere Anfragen erreichbar bleiben.