Оценка изменений метаболизма гадоксетата в печени с помощью МРТ

Выявление препаратов с риском лекарственных взаимодействий (ЛВ) на ранних этапах жизненного цикла разработки лекарственных средств имеет ключевое значение для предотвращения неудач на поздних стадиях разработки препаратов. Критическим пробелом в современных методологиях является отсутствие инструментов, которые были бы широко доступны и безопасны для использования у людей и, в частности, могли бы различать нарушения захвата гепатоцитами, экскреции или того и другого.

Динамическая магнитно-резонансная томография с усилением гадоксетатом (DGE-MRI) — это методика, которая потенциально может заполнить этот пробел. Контрастное средство для МРТ гадоксетат используется в клинической практике, известно, что он захватывается гепатоцитами с помощью транспортеров OATP1B1 и выводится в желчь транспортерами MRP2, а соответствующие скорости захвата и экскреции можно количественно оценить с помощью DGE-MRI, используя подходящие сканирования МРТ и моделирование данных.

Исследования на моделях животных с использованием DGE-MRI для 6 различных препаратов ясно продемонстрировали различные уровни ингибирования захвата и экскреции гадоксетата, вызванного лекарственными средствами. Недавно пилотное исследование на здоровых добровольцах с использованием DGE-MRI для характеристики одного препарата (рифампицина) показало систематическое снижение захвата гадоксетата на 95% и снижение экскреции на 40%.

Цели

Цели исследования Целью настоящего исследования является расширение этих предыдущих результатов и использование DGE-MRI для измерения ингибирования захвата и экскреции гадоксетата у добровольцев при применении двух других исследуемых препаратов — метформина и циклоспорина (Неорал). Эти препараты выбраны потому, что они широко используются в клинической практике, имеют хороший профиль безопасности и, как известно, ингибируют функцию OATP1B1 и MRP2. Следовательно, они также должны оказывать измеримое влияние на скорость захвата и экскреции гадоксетата. Если мы сможем показать, что это действительно измеримо, результаты добавят дополнительные доказательства того, что эти эффекты можно обнаружить с помощью DGE-MRI, улучшат наше понимание соответствующего размера эффекта и пределов обнаружения и помогут нам определить пороговые значения, превышение которых в снижении захвата или экскреции гадоксетата вызвало бы обеспокоенность.

Конечные точки исследования

1. Влияние клинической дозы метформина на захват и экскрецию гадоксетата гепатоцитами у здоровых добровольцев.
2. Влияние клинической дозы циклоспорина (Неорал) на захват и экскрецию гадоксетата гепатоцитами у здоровых добровольцев.

Долгосрочные цели В долгосрочной перспективе мы ожидаем, что эти данные помогут обосновать, что DGE-MRI может быть полезным инструментом для оценки риска опосредованных транспортерами ЛВ на ранних этапах разработки лекарственных средств. Результаты исследования будут включены в заявку в программу квалификации биомаркеров FDA, как описано в плане квалификации биомаркера (представленном в FDA), после принятия FDA письма о намерениях, излагающего обоснование использования этого биомаркера в разработке лекарственных средств.

Методы

Это одноцентровое проспективное обсервационное исследование с участием здоровых добровольцев. В каждую группу препаратов (метформин с немедленным высвобождением и циклоспорин (Неорал)) будет набрано по 6 участников (всего 12). После скрининга и получения согласия каждый участник посетит два визита в больницу с интервалом не менее 7 дней. Во время каждого визита утром им будет проведена DGE-MRI, а затем еще раз после 2-часового перерыва, чтобы обеспечить достаточное время для измерения клиренса гадоксетата с желчью. Во время второго визита перед первым сканированием будет введен один из двух исследуемых препаратов. Каждое сканирование DGE-MRI будет проводиться с использованием 25% (¼) клинической дозы гадоксетата. Метформин с немедленным высвобождением и циклоспорин (Неорал) будут использоваться в стандартизированных дозировках (1000 мг и 100 мг соответственно). Образцы крови будут взяты до введения препарата и перед каждым сканированием для сравнительной оценки с функциональными пробами печени (ФПП).

Работа описана ниже.

1. Визит A, Скрининг: После проверки соответствия критериям будет получено информированное согласие на участие. Будет проведено клиническое обследование, включающее наблюдения и анализы крови для оценки функции почек и печени. Если функция почек показывает СКФ<30 мл/мин/1,73 м², параметры функции печени превышают нормальные лабораторные значения или результаты клинического обследования не соответствуют критериям включения, участники будут исключены из исследования.
2. Визит B, Базовое сканирование: Участникам будут проведены два сканирования DGE-MRI с введением 25% (¼) стандартной клинической дозы гадоксетата при каждом сканировании. Перед каждым сканированием будут взяты образцы крови (<5 мл) для оценки функции печени.
3. Визит C, Сканирование после лечения: После получения информированного согласия участники получат разовую дозу либо метформина, либо циклоспорина (Неорал), после чего будет проведено первое сканирование DGE-MRI с введением 25% (¼) стандартной клинической дозы гадоксетата. Метформин (1000 мг) или циклоспорин (100 мг, Неорал) будут введены за 2 и 1 час до инъекции гадоксетата соответственно. За этим последует еще одно сканирование DGE-MRI с той же дозой после перерыва в 60–120 минут. ФПП (образцы крови <5 мл) будут взяты до введения метформина/циклоспорина (Неорал), а также перед каждым сканированием (всего 3 анализа крови).

Анализы

Все изображения будут рассмотрены квалифицированным абдоминальным радиологом для проверки на случайные находки.

Константы кинетических скоростей захвата и экскреции гадоксетата будут измерены с препаратом и без него для всех участников. Первичной мерой исхода является размер эффекта препарата на захват и экскрецию.

Первичные анализы будут проведены в Университете Шеффилда.

Безопасность

Моделирование и использование гадоксетата в качестве исследовательского биомаркера были установлены в пилотном исследовании, проведенном в Университете Лидса. Гадоксетат будет использоваться в дозе 25% (¼) от стандартной клинической дозы для каждого сканирования. Эта доза была установлена в предшествующем исследовании как необходимая для проведения анализов кинетики гадоксетата, при этом не подвергая участников ненужному воздействию более высоких доз гадоксетата. При 25% от стандартной клинической дозы гадоксетат не лицензирован для диагностического использования. Введение гадоксетата будет санкционировано клиническим руководителем, доктором Бенджамином Ри.

Как метформин, так и циклоспорин имеют отличный профиль и историю безопасности, поэтому риск для здорового добровольца без истории полипрагмазии или сопутствующих заболеваний от разовой дозы ничтожен. Будут применены обычные клинические исключения, касающиеся введения гадоксетата, метформина и циклоспорина (Неорал), а также противопоказаний к МРТ-визуализации.

После завершения этого исследования процедуры мониторинга проводиться не будут, но научный сотрудник останется доступным для связи после завершения исследования для дальнейших вопросов.