Utvärdering av förändringar i gadoxetatomsättningen i levern med hjälp av magnetkamera (MRI)

Identifiering av läkemedel med risk för läkemedelsinteraktioner (DDI) tidigt i läkemedelsutvecklingscykeln är avgörande för att undvika misslyckanden i senare skeden av läkemedelsutvecklingen. Ett kritiskt gap i nuvarande metoder är verktyg som är allmänt tillgängliga och säkra att använda på människor, och specifikt kan skilja mellan störningar av hepatocellulärt upptag, utsöndring eller båda.

Dynamisk gadoxetatförstärkt magnetresonanstomografi (DGE-MRI) är en teknik som potentiellt kan fylla detta gap. MR-kontrastmedlet gadoxetat används i klinisk rutin, det är känt att det tas upp i hepatocyter av transportörerna OATPB1 och utsöndras till galla av MRP2-transportörer, och respektive upptags- och utsöndringshastigheter kan kvantifieras med DGE-MRI med lämpliga MR-undersökningar och datamodellering.

Studier i djurmodeller med DGE-MRI på 6 olika läkemedel har tydligt visat olika nivåer av läkemedelsinducerad hämmning av gadoxetatupptag och utsöndring. Nyligen har en proof-of-concept-studie på friska frivilliga med DGE-MRI för att karakterisera ett enda läkemedel (rifampicin) visat en systematisk 95% minskning av gadoxetatupptag och 40% minskning av utsöndring.

Mål

Studieobjekt Syftet med den aktuella studien är att bygga vidare på dessa tidigare resultat och använda DGE-MRI för att mäta hämmningen av gadoxetatupptag och utsöndring hos frivilliga med två andra testläkemedel, metformin och ciclosporin (Neoral). Dessa läkemedel väljs eftersom de vanligen används i klinisk praktik, har en god säkerhetsprofil och är kända för att hämma OATP1B1- och MRP2-funktion. De bör därför också ge ett mätbart effekt på gadoxetatupptags- och utsöndringshastigheter. Om vi kan visa att detta verkligen är mätbart kommer resultaten att ge ytterligare bevis för att dessa effekter kan detekteras av DGE-MRI, förbättra vår förståelse av relevant effektstorlek och detektionsgränser, och hjälpa oss att identifiera trösklar över vilka minskning av gadoxetatupptag eller utsöndring skulle vara oroande.

Studieendpunkter

1. Effekten av en klinisk dos metformin på hepatocellulärt gadoxetatupptag och utsöndring hos friska frivilliga.
2. Effekten av en klinisk dos ciclosporin (Neoral) på hepatocellulärt gadoxetatupptag och utsöndring hos friska frivilliga.

Långsiktiga mål På längre sikt förväntar vi oss att dessa data kommer att hjälpa till att bygga ett fall för att DGE-MRI kan vara ett användbart verktyg för att bedöma transportermedierad DDI-risk i tidig läkemedelsutveckling. Studieresultaten kommer att inkluderas i en ansökan till FDA:s biomarkörkvalificeringsprogram enligt beskrivningen i en biomarkörkvalificeringsplan (inskickad till FDA) efter att FDA har accepterat ett avsiktsförklaring som beskriver motiveringen för denna biomarkör i läkemedelsutveckling.

Metoder

Detta är en enkelcentrerad, prospektiv observationsstudie som inkluderar friska frivilliga deltagare. 6 deltagare kommer att rekryteras till varje läkemedelsarm för metformin med omedelbar frisättning och ciclosporin (Neoral) (totalt 12). Efter screening och samtycke kommer varje deltagare att delta i två sjukhusbesök med minst 7 dagars mellanrum. Vid varje besök kommer de att genomgå DGE-MRI på morgonen, och ännu en gång efter en 2-timmars paus för att tillåta tillräcklig tid för att mäta gallgadoxetatclearance. Vid det andra besöket kommer ett av de två testläkemedlen att administreras före den första skanningen. Varje DGE-MRI-skanning kommer att utföras med 25% (¼) av en klinisk dos gadoxetat. Metformin med omedelbar frisättning och ciclosporin (Neoral) kommer att användas i standardiserade doser (1000 mg respektive 100 mg). Blodprover kommer att tas före läkemedelsadministration och före varje skanning för jämförande bedömning med levertester (LFT).

Arbetet beskrivs nedan.

1. Besök A, Screening: Efter behörighetsscreening kommer informerat samtycke för deltagande att tas. En klinisk undersökning inklusive observationer och blodprover för njur- och leverfunktion kommer att tas. Om njurfunktionen visar eGFR<30 mL/min/1.73 m², leverfunktionsparametrar överstiger laboratorienormala värden eller kliniska undersökningsfynd inte är förenliga med inklusionskriterierna kommer deltagarna att tas bort från studien.
2. Besök B, Baslinjeskanning: Deltagarna kommer att ha två DGE-MRI-skanningar med 25% (¼) standard klinisk dos gadoxetat administrerad vid varje. Blodprover (<5 mL) kommer att tas före varje skanning för att bedöma leverfunktion.
3. Besök C, Behandlingsskanning: Efter att ha gett informerat samtycke kommer deltagarna att få en enkeldos av antingen metformin eller ciclosporin (Neoral) följt av en initial DGE-MRI-skanning med 25% (¼) standard klinisk dos gadoxetat. Metformin (1000 mg) eller ciclosporin (100 mg, Neoral) kommer att administreras 2 respektive 1 timme före gadoxetatinjektion. Detta följs av ytterligare en DGE-MRI med samma dos efter en paus på 60–120 minuter. LFT (<5 mL blod) kommer att tas före metformin/ciclosporin (Neoral)-administration, och även före varje skanning (totalt 3 blodtester).

Analyser

Alla bilder kommer att granskas av en kvalificerad bukradiolog för att kontrollera för tillfälliga fynd.

Gadoxetatupptags- och utsöndringskinetiska hastighetskonstanter kommer att mätas med och utan läkemedlet för alla deltagare. Det primära utfallsmåttet är effektstorleken av läkemedlet på upptag och utsöndring.

De primära analyserna kommer att göras vid University of Sheffield.

Säkerhet

Modelleringen och användningen av gadoxetat som en forskningsbiomarkör etablerades i proof-of-concept-studien som genomfördes vid University of Leeds. Gadoxetat kommer att användas i 25% (¼) standard klinisk dos för varje skanning. Denna dos fastställdes i förstudien som den nödvändiga dosen för att möjliggöra analyser av gadoxetatkinetik samtidigt som deltagarna inte utsätts onödigt för högre doser av gadoxetat. Vid 25% av standard klinisk dos är gadoxetat inte godkänt för diagnostisk användning. Administreringen av gadoxetat kommer att auktoriseras av den kliniska ledaren, Dr Benjamin Rea.

Både Metformin och Ciclosporin har en utmärkt säkerhetsprofil och historik, och därför är risken för en frisk frivillig utan historia av polyfarmaci eller komorbiditeter från en engångsdos försumbar. Rutinmässiga kliniska uteslutningar kommer att tillämpas gällande administration av gadoxetat, metformin och ciclosporin (Neoral) samt kontraindikationer för MR-avbildning.

Det kommer inte att finnas några övervakningsprocedurer som genomförs efter avslutning av denna studie men forskningsmedarbetaren kommer att vara kontaktbar efter avslutning av studien för ytterligare frågor.