A máj gadoxetát-metabolizmusának változásainak értékelése MRI segítségével

A gyógyszerek fejlesztési életciklusának korai szakaszában a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások (DDI) kockázatával járó gyógyszerek azonosítása kulcsfontosságú a késői fejlesztési szakaszbeli kudarcok elkerüléséhez. A jelenlegi módszerek kritikus hiányossága az olyan eszközök hiánya, amelyek széles körben elérhetőek és biztonságosan használhatók emberekben, és kifejezetten képesek megkülönböztetni a májsejt-felvétel, a kiválasztás vagy mindkettő zavarását.

A dinamikus gadoxetát-fokozott mágneses rezonanciás képalkotás (DGE-MRI) egy olyan technika, amely potenciálisan betöltheti ezt a hiányosságot. A gadoxetát MRI-kontrasztanyagot klinikai rutinban használják, ismert, hogy a májsejtekbe az OATPB1 transzporterek veszik fel, és az epebe az MRP2 transzporterek választják ki, és a megfelelő felvételi és kiválasztási sebességek kvantifikálhatók DGE-MRI-vel megfelelő MRI-vizsgálatok és adatmodellezés segítségével.

Állatmodelleken végzett vizsgálatok, amelyek DGE-MRI-t alkalmaztak 6 különböző gyógyszerre, egyértelműen bemutatták a gyógyszerindukált gadoxetát-felvétel és -kiválasztás gátlásának különböző szintjeit. Nemrég egy koncepcióigazoló tanulmány egészséges emberi önkénteseken, amely DGE-MRI-t alkalmazott egyetlen gyógyszer (rifampicin) jellemzésére, 95%-os szisztematikus csökkenést mutatott a gadoxetát-felvételben és 40%-os csökkenést a kiválasztásban.

Célok

Tanulmány céljai A jelen vizsgálat célja, hogy bővítse ezeket a korábbi eredményeket, és DGE-MRI-t alkalmazzon a gadoxetát-felvétel és -kiválasztás gátlásának mérésére önkénteseken két másik tesztgyógyszerrel, a metforminnel és a cikloszporinnal (Neoral). Ezeket a gyógyszereket azért választották, mert gyakran használják a klinikai gyakorlatban, jó biztonsági profillal rendelkeznek, és ismert, hogy gátolják az OATP1B1 és MRP2 funkciót. Ezért mérhető hatást kellene produkálniuk a gadoxetát-felvételi és -kiválasztási sebességekre is. Ha meg tudjuk mutatni, hogy ez valóban mérhető, az eredmények további bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy ezeket a hatásokat DGE-MRI-vel észlelni lehet, javítják megértésünket a releváns hatásnagyságról és az érzékelési határokról, és segítenek meghatározni olyan küszöbértékeket, amelyek felett a gadoxetát-felvétel vagy -kiválasztás csökkenése aggodalomra ad okot.

Tanulmány végpontjai

1. A klinikai dózisú metformin hatása a májsejtes gadoxetát-felvételre és -kiválasztásra egészséges önkénteseken.
2. A klinikai dózisú cikloszporin (Neoral) hatása a májsejtes gadoxetát-felvételre és -kiválasztásra egészséges önkénteseken.

Hosszú távú célok Hosszabb távon azt várjuk, hogy ezek az adatok segítenek felépíteni az esetet, hogy a DGE-MRI hasznos eszköz lehet a transzporterek által közvetített DDI-kockázat felmérésére a korai gyógyszerfejlesztésben. A tanulmány eredményei bekerülnek egy pályázatba az FDA biomarker-minősítési programjára, ahogyan az egy biomarker-minősítési tervben (benyújtva az FDA-nak) le van írva, miután az FDA elfogadott egy szándéknyilatkozatot, amely felvázolja ennek a biomarkernek az indoklását a gyógyszerfejlesztésben.

Módszerek

Ez egy egyközpontú, prospektív megfigyelő tanulmány egészséges önkéntes résztvevőkkel. 6 résztvevőt toboroznak az azonnali felszabadulású metformin és cikloszporin (Neoral) gyógyszerkarokba (összesen 12). A szűrés és beleegyezés után minden alany két kórházi látogatásra jár, amelyek legalább 7 nap különbséggel vannak. Minden látogatáson DGE-MRI-vizsgálaton esnek át reggel, majd ismét egy 2 órás szünet után, hogy elegendő idő álljon rendelkezésre a billiáris gadoxetát-kiürülés mérésére. A második látogatáson a két tesztgyógyszer egyikét adják be az első vizsgálat előtt. Minden DGE-MRI-vizsgálatot a gadoxetát klinikai dózisának 25%-ával (¼) végeznek. Az azonnali felszabadulású metformint és cikloszporint (Neoral) szabványos adagokban (1000 mg, illetve 100 mg) használják. Vérvételt végeznek a gyógyszer beadása előtt és minden vizsgálat előtt összehasonlító értékelés céljából májfunkciós tesztekkel (LFT).

A munka az alábbiakban vázolható.

1. A látogatás, Szűrés: A jogosultsági szűrés után tájékoztatott beleegyezést vesznek fel a részvételhez. Klinikai vizsgálatot végeznek, beleértve a megfigyeléseket és vérvizsgálatokat a vese- és májfunkcióra. Ha a vesefunkció eGFR<30 mL/perc/1,73 m2-t mutat, a májfunkciós paraméterek meghaladják a laboratóriumi normálértékeket, vagy a klinikai vizsgálat eredményei nem kompatibilisek a beválasztási kritériumokkal, a résztvevőket eltávolítják a tanulmányból.
2. B látogatás, Alapvizsgálat: A résztvevők két DGE-MRI-vizsgálaton esnek át, mindegyiknél a gadoxetát szabványos klinikai dózisának 25%-át (¼) adják be. Vérvételt (<5 mL) végeznek minden vizsgálat előtt a májfunkció felmérésére.
3. C látogatás, Kezelési vizsgálat: A tájékoztatott beleegyezés után a résztvevők egyetlen adag metformint vagy cikloszporint (Neoral) kapnak, majd egy kezdeti DGE-MRI-vizsgálaton esnek át a gadoxetát szabványos klinikai dózisának 25%-ával (¼). A metformint (1000 mg) vagy a cikloszporint (100 mg, Neoral) 2, illetve 1 órával a gadoxetát-injekció előtt adják be. Ezt követi egy másik DGE-MRI ugyanazon adaggal 60-120 perces szünet után. LFT-ket (<5 mL vér) végeznek a metformin/cikloszporin (Neoral) beadása előtt, és minden vizsgálat előtt is (összesen 3 vérvizsgálat).

Elemzések

Minden képet egy képzett hasi radiológus felülvizsgál, hogy ellenőrizze az esetleges mellékleleteket. A gadoxetát-felvételi és -kiválasztási kinetikai sebességi állandókat minden résztvevőnél mérik a gyógyszerrel és anélkül. A primer eredménymérő a gyógyszer hatásnagysága a felvételre és kiválasztásra. A primer elemzéseket a Sheffield-i Egyetemen fogják elvégezni.

Biztonság

A gadoxetát modellezését és felhasználását kutatói biomarkerként a Leeds-i Egyetemen végzett koncepcióigazoló tanulmányban állapították meg. A gadoxetátot minden vizsgálathoz a szabványos klinikai dózis 25%-ával (¼) használják. Ezt az adagot az előfutár tanulmányban állapították meg szükséges adagként a gadoxetát-kinetika elemzésének lehetővé tételéhez, miközben a résztvevőket nem teszi ki szükségtelenül a gadoxetát magasabb adagjainak. A szabványos klinikai dózis 25%-ánál a gadoxetát nem engedélyezett a diagnosztikai felhasználásra. A gadoxetát beadását a klinikai vezető, Dr. Benjamin Rea engedélyezi.

Mind a metformin, mind a cikloszporin kiváló biztonsági profillal és előélettel rendelkezik, ezért az egészséges önkéntesre, aki nem szed több gyógyszert együtt és nincsenek társbetegségei, egy egyszeri adag által jelentett kockázat elhanyagolható. Rutin klinikai kizárási kritériumokat alkalmaznak a gadoxetát, metformin és cikloszporin (Neoral) beadására, valamint az MRI-képalkotás ellenjavallataira vonatkozóan.

Nem végeznek monitorozási eljárásokat a tanulmány befejezése után, de a kutató munkatárs elérhető marad a tanulmány befejezése után további kérdések esetén.