Évaluation des changements du métabolisme du gadoxétate par le foie à l'aide de l'IRM

L'identification précoce des médicaments à risque d'interactions médicamenteuses (DDI) dans le cycle de développement du médicament est essentielle pour éviter les échecs en phase avancée de développement.
Une lacune critique des méthodologies actuelles concerne les outils largement disponibles et sûrs à utiliser chez l'homme, et spécifiquement capables de distinguer entre la perturbation de la capture hépatocytaire, de l'excrétion ou des deux.

L'imagerie par résonance magnétique dynamique améliorée au gadoxétate (DGE-MRI) est une technique qui peut potentiellement combler cette lacune.
L'agent de contraste IRM gadoxétate est utilisé en routine clinique, il est connu pour être capté par les hépatocytes via les transporteurs OATPB1 et excrété dans la bile par les transporteurs MRP2, et les taux respectifs de capture et d'excrétion peuvent être quantifiés avec la DGE-MRI en utilisant des scans IRM appropriés et une modélisation des données.

Des études sur des modèles animaux utilisant la DGE-MRI sur 6 médicaments différents ont clairement démontré divers niveaux d'inhibition induite par le médicament de la capture et de l'excrétion du gadoxétate.
Récemment, une étude de preuve de concept sur des volontaires humains sains utilisant la DGE-MRI pour caractériser un médicament unique (rifampicine) a montré une réduction systématique de 95 % de la capture du gadoxétate et de 40 % de l'excrétion.

Objectifs

Objectifs de l'étude Le but de l'étude actuelle est de développer ces résultats précédents et d'utiliser la DGE-MRI pour mesurer l'inhibition de la capture et de l'excrétion du gadoxétate chez des volontaires avec deux autres médicaments testés, la metformine et la ciclosporine (Neoral).
Ces médicaments sont sélectionnés car ils sont couramment utilisés en pratique clinique, ont un bon profil de sécurité et sont connus pour inhiber la fonction OATP1B1 et MRP2.
Ils devraient donc également produire un effet mesurable sur les taux de capture et d'excrétion du gadoxétate.
Si nous pouvons montrer que cela est effectivement mesurable, les résultats ajouteront des preuves supplémentaires que ces effets peuvent être détectés par la DGE-MRI, amélioreront notre compréhension de la taille d'effet pertinente et des limites de détection, et nous aideront à identifier les seuils au-dessus desquels une réduction de la capture ou de l'excrétion du gadoxétate serait préoccupante.

Critères d'évaluation de l'étude

1. L'effet d'une dose clinique de metformine sur la capture et l'excrétion hépatocytaire du gadoxétate chez des volontaires sains.
2. L'effet d'une dose clinique de ciclosporine (Neoral) sur la capture et l'excrétion hépatocytaire du gadoxétate chez des volontaires sains.

Objectifs à long terme À plus long terme, nous prévoyons que ces données aideront à construire un argument selon lequel la DGE-MRI peut être un outil utile pour évaluer le risque de DDI médié par les transporteurs en développement précoce du médicament.
Les résultats de l'étude seront inclus dans une demande au programme de qualification des biomarqueurs de la FDA comme décrit dans un plan de qualification des biomarqueurs (soumis à la FDA) après acceptation par la FDA d'une lettre d'intention décrivant la justification de ce biomarqueur dans le développement du médicament.

Méthodes

Il s'agit d'une étude observationnelle prospective monocentrique incluant des participants volontaires sains.
6 participants seront recrutés pour chaque bras de médicament à libération immédiate de metformine et de ciclosporine (Neoral) (12 au total).
Après sélection et consentement, chaque sujet effectuera deux visites hospitalières à au moins 7 jours d'intervalle.
Lors de chaque visite, ils subiront une DGE-MRI le matin, et une fois de plus après une pause de 2 heures pour permettre un temps suffisant pour mesurer la clairance biliaire du gadoxétate.
Lors de la deuxième visite, l'un des deux médicaments testés sera administré avant le premier scan.
Chaque scan DGE-MRI sera réalisé en utilisant 25 % (¼) d'une dose clinique de gadoxétate.
La metformine à libération immédiate et la ciclosporine (Neoral) seront utilisées à des dosages standardisés (respectivement 1000 mg et 100 mg).
Des échantillons sanguins seront prélevés avant l'administration du médicament et avant chaque scan pour une évaluation comparative avec les tests de fonction hépatique (LFT).

Le travail est décrit ci-dessous.

1. Visite A, Sélection : Après sélection d'éligibilité, un consentement éclairé pour participation sera obtenu.
   Un examen clinique incluant des observations et des analyses sanguines pour la fonction rénale et hépatique sera effectué.
   Si la fonction rénale montre un DFGe<30 mL/min/1,73 m²,
   les paramètres de fonction hépatique dépassent les valeurs normales du laboratoire ou les résultats de l'examen clinique ne sont pas compatibles avec les critères d'inclusion, les participants seront retirés de l'étude.
2. Visite B, Scan de référence : Les participants subiront deux scans DGE-MRI avec 25 % (¼) de la dose clinique standard de gadoxétate administrée à chaque fois.
   Des échantillons sanguins (<5 mL) seront prélevés avant chaque scan pour évaluer la fonction hépatique.
3. Visite C, Scan sous traitement : Après avoir donné leur consentement éclairé, les participants recevront une dose unique de metformine ou de ciclosporine (Neoral) suivie d'un scan DGE-MRI initial à 25 % (¼) de la dose clinique standard de gadoxétate.
   La metformine (1000 mg) ou la ciclosporine (100 mg, Neoral) sera administrée respectivement 2 et 1 heure avant l'injection de gadoxétate.
   Cela sera suivi d'une autre DGE-MRI à la même dose après une pause de 60 à 120 minutes.
   Les LFT (<5 mL de sang) seront prélevés avant l'administration de metformine/ciclosporine (Neoral), et également avant chaque scan (total de 3 analyses sanguines).

Analyses

Toutes les images seront examinées par un radiologue abdominal qualifié pour vérifier les découvertes fortuites.

Les constantes de vitesse cinétique de capture et d'excrétion du gadoxétate seront mesurées avec et sans le médicament pour tous les participants.
La mesure de résultat principale est la taille de l'effet du médicament sur la capture et l'excrétion.

Les analyses principales seront effectuées à l'Université de Sheffield.

Sécurité

La modélisation et l'utilisation du gadoxétate comme biomarqueur de recherche ont été établies dans l'étude de preuve de concept menée à l'Université de Leeds.
Le gadoxétate sera utilisé à 25 % (¼) de la dose clinique standard pour chaque scan.
Cette dose a été établie dans l'étude précurseur comme la dose nécessaire pour permettre les analyses de la cinétique du gadoxétate tout en n'exposant pas inutilement les participants à des doses plus élevées de gadoxétate.
À 25 % de la dose clinique standard, le gadoxétate n'est pas autorisé pour un usage diagnostique.
L'administration de gadoxétate sera autorisée par le responsable clinique, le Dr Benjamin Rea.

La metformine et la ciclosporine ont toutes deux un excellent profil et un excellent historique de sécurité, et donc le risque posé à un volontaire sain sans antécédent de polymédication ou de comorbidités avec une dose unique, est négligeable.
Des exclusions cliniques de routine seront appliquées concernant l'administration de gadoxétate, de metformine et de ciclosporine (Neoral) ainsi que les contre-indications à l'imagerie IRM.

Aucune procédure de surveillance ne sera entreprise après la fin de cette étude, mais le chercheur postdoctoral restera joignable après la fin de l'étude pour toute question supplémentaire.