Posouzení změn v metabolismu gadoxetátu v játrech pomocí MRI

Identifikace léků s rizikem lékových interakcí (DDI) již v rané fázi životního cyklu vývoje léčiv je klíčová pro prevenci selhání v pozdějších stádiích vývoje. Kritickým nedostatkem současných metodologií je nedostatek nástrojů, které jsou široce dostupné a bezpečné pro použití u lidí, a které konkrétně dokážou rozlišit mezi narušením hepatocelulárního vychytávání, exkrece nebo obojího.

Dynamické gadoxetátem zesílené magnetické rezonance (DGE-MRI) je technika, která může tento nedostatek potenciálně zaplnit. Kontrastní látka pro MRI gadoxetát se používá v klinické rutině, je známo, že je vychytávána hepatocyty pomocí transportérů OATPB1 a vylučována do žluče transportéry MRP2, a příslušné rychlosti vychytávání a vylučování lze kvantifikovat pomocí DGE-MRI s využitím vhodných skenů MRI a modelování dat.

Studie na zvířecích modelech využívající DGE-MRI na 6 různých lécích jasně prokázaly různé úrovně inhibice vychytávání a vylučování gadoxetátu vyvolané léky. Nedávno studie proof-of-concept na zdravých lidských dobrovolnících využívající DGE-MRI k charakterizaci jediného léku (rifampicin) ukázala systematické 95% snížení vychytávání gadoxetátu a 40% snížení exkrece.

Cíle

Studijní cíle Účelem současné studie je rozšířit tyto předchozí výsledky a použít DGE-MRI k měření inhibice vychytávání a vylučování gadoxetátu u dobrovolníků se dvěma dalšími testovanými léky, metforminem a cyklosporinem (Neoral). Tyto léky jsou vybrány, protože se běžně používají v klinické praxi, mají dobrou bezpečnostní profil a je známo, že inhibují funkci OATP1B1 a MRP2. Měly by tedy také vyvolat měřitelný účinek na rychlosti vychytávání a vylučování gadoxetátu. Pokud dokážeme ukázat, že je to skutečně měřitelné, výsledky přinesou další důkazy, že tyto účinky lze detekovat pomocí DGE-MRI, zlepší naše porozumění relevantní velikosti účinku a limitům detekce a pomohou nám identifikovat prahové hodnoty, nad kterými by snížení vychytávání nebo vylučování gadoxetátu bylo znepokojující.

Koncové body studie

1. Účinek klinické dávky metforminu na hepatocelulární vychytávání a vylučování gadoxetátu u zdravých dobrovolníků.
2. Účinek klinické dávky cyklosporinu (Neoral) na hepatocelulární vychytávání a vylučování gadoxetátu u zdravých dobrovolníků.

Dlouhodobé cíle Dlouhodobě očekáváme, že tato data pomohou vytvořit argument, že DGE-MRI může být užitečným nástrojem pro hodnocení rizika DDI zprostředkovaného transportéry v raném vývoji léčiv. Výsledky studie budou zahrnuty do žádosti o kvalifikační program biomarkerů FDA, jak je popsáno v plánu kvalifikace biomarkerů (předloženém FDA) po přijetí FDA dopisu o záměru, který nastiňuje odůvodnění pro tento biomarker ve vývoji léčiv.

Metody

Toto je jednocentrová, prospektivní observační studie zahrnující zdravé dobrovolníky. Bude přijato 6 účastníků do každé skupiny s léky metformin s okamžitým uvolňováním a cyklosporinem (Neoral) (celkem 12). Po screeningu a souhlasu se každý subjekt zúčastní dvou návštěv v nemocnici v odstupu nejméně 7 dní. Při každé návštěvě podstoupí DGE-MRI ráno a znovu po 2hodinové přestávce, aby byl dostatek času na změření clearance gadoxetátu ve žluči. Při druhé návštěvě bude před prvním skenem podán jeden ze dvou testovaných léků. Každý sken DGE-MRI bude proveden s použitím 25 % (¼) klinické dávky gadoxetátu. Metformin s okamžitým uvolňováním a cyklosporin (Neoral) budou použity ve standardizovaných dávkách (1000 mg a 100 mg). Vzorky krve budou odebrány před podáním léku a před každým skenem pro srovnávací hodnocení s testy jaterních funkcí (LFT).

Práce je načrtnuta níže.

1. Návštěva A, Screening: Po screeningu způsobilosti bude získán informovaný souhlas k účasti. Bude provedeno klinické vyšetření včetně pozorování a krevních testů na renální a jaterní funkce. Pokud renální funkce ukáže eGFR<30 mL/min/1,73 m², jaterní parametry překročí laboratorní normální hodnoty nebo nálezy z klinického vyšetření nebudou v souladu s inkluzními kritérii, účastníci budou ze studie vyřazeni.
2. Návštěva B, Základní sken: Účastníci podstoupí dva skeny DGE-MRI s podáním 25 % (¼) standardní klinické dávky gadoxetátu při každém. Vzorky krve (<5 mL) budou odebrány před každým skenem pro hodnocení jaterních funkcí.
3. Návštěva C, Sken po léčbě: Po poskytnutí informovaného souhlasu účastníci obdrží jednu dávku buď metforminu nebo cyklosporinu (Neoral), následovanou počátečním skenem DGE-MRI s 25 % (¼) standardní klinické dávky gadoxetátu. Metformin (1000 mg) nebo cyklosporin (100 mg, Neoral) bude podán 2, respektive 1 hodinu před injekcí gadoxetátu. Následuje další DGE-MRI se stejnou dávkou po přestávce 60–120 minut. LFT (<5 mL krve) budou odebrány před podáním metforminu/cyklosporinu (Neoral) a také před každým skenem (celkem 3 krevní testy).

Analýzy

Všechny snímky budou přezkoumány kvalifikovaným břišním radiologem, aby byly zkontrolovány náhodné nálezy.

Kinetické rychlostní konstanty vychytávání a vylučování gadoxetátu budou měřeny s lékem a bez něj u všech účastníků. Primárním výstupním měřítkem je velikost účinku léku na vychytávání a vylučování.

Primární analýzy budou provedeny na University of Sheffield.

Bezpečnost

Modelování a použití gadoxetátu jako výzkumného biomarkeru bylo stanoveno ve studii proof-of-concept provedené na University of Leeds. Gadoxetát bude použit v 25 % (¼) standardní klinické dávky pro každý sken. Tato dávka byla stanovena v předchozí studii jako nezbytná dávka pro umožnění analýzy kinetiky gadoxetátu, aniž by byli účastníci zbytečně vystaveni vyšším dávkám gadoxetátu. Při 25 % standardní klinické dávky není gadoxetát schválen pro diagnostické použití. Podání gadoxetátu bude autorizováno klinickým vedoucím, Dr. Benjaminem Reou.

Metformin i Cyklosporin mají vynikající bezpečnostní profil a historii, a proto riziko pro zdravého dobrovolníka bez anamnézy polyfarmakoterapie nebo komorbidit z jediné dávky je zanedbatelné. Budou uplatněna rutinní klinická vyloučení týkající se podání gadoxetátu, metforminu a cyklosporinu (Neoral) a také kontraindikací pro MRI zobrazení.

Po dokončení této studie nebudou prováděny žádné monitorovací procedury, ale výzkumný pracovník zůstane po dokončení studie dostupný pro další dotazy.