Evaluación de cambios en el metabolismo del gadoxetato por el hígado mediante resonancia magnética

La identificación de fármacos con riesgo de interacciones fármaco-fármaco (DDI) en las primeras etapas del ciclo de desarrollo de medicamentos es clave para evitar fallos en fases avanzadas del desarrollo farmacológico. Una brecha crítica en las metodologías actuales es la falta de herramientas ampliamente disponibles y seguras para usar en humanos, que específicamente puedan distinguir entre la perturbación de la captación hepatocelular, la excreción o ambas.

La resonancia magnética dinámica potenciada con gadoxetato (DGE-MRI) es una técnica que potencialmente puede llenar este vacío. El agente de contraste para MRI gadoxetato se utiliza en la práctica clínica rutinaria; se sabe que es captado por los hepatocitos mediante los transportadores OATP1B1 y excretado a la bilis por los transportadores MRP2, y las respectivas tasas de captación y excreción pueden cuantificarse con DGE-MRI utilizando exploraciones de MRI adecuadas y modelado de datos.

Estudios en modelos animales utilizando DGE-MRI con 6 fármacos diferentes han demostrado claramente varios niveles de inhibición inducida por fármacos en la captación y excreción de gadoxetato. Recientemente, un estudio de prueba de concepto en voluntarios humanos sanos que utilizó DGE-MRI para caracterizar un solo fármaco (rifampicina) mostró una reducción sistemática del 95% en la captación de gadoxetato y del 40% en la excreción.

Objetivos

Objetivos del estudio El propósito del presente estudio es ampliar estos resultados previos y utilizar DGE-MRI para medir la inhibición de la captación y excreción de gadoxetato en voluntarios con otros dos fármacos de prueba, metformina y ciclosporina (Neoral). Estos fármacos se seleccionan porque se utilizan comúnmente en la práctica clínica, tienen un buen perfil de seguridad y se sabe que inhiben la función de OATP1B1 y MRP2. Por lo tanto, también deberían producir un efecto medible en las tasas de captación y excreción de gadoxetato. Si podemos demostrar que esto es efectivamente medible, los resultados aportarán más evidencia de que estos efectos pueden detectarse mediante DGE-MRI, mejorarán nuestra comprensión del tamaño del efecto relevante y los límites de detección, y nos ayudarán a identificar umbrales por encima de los cuales la reducción en la captación o excreción de gadoxetato sería motivo de preocupación.

Puntos finales del estudio

1. El efecto de una dosis clínica de metformina en la captación y excreción hepatocelular de gadoxetato en voluntarios sanos.
2. El efecto de una dosis clínica de ciclosporina (Neoral) en la captación y excreción hepatocelular de gadoxetato en voluntarios sanos.

Objetivos a largo plazo A largo plazo, esperamos que estos datos ayuden a construir un caso de que DGE-MRI puede ser una herramienta útil para evaluar el riesgo de DDI mediado por transportadores en el desarrollo temprano de fármacos. Los resultados del estudio se incluirán en una solicitud al programa de calificación de biomarcadores de la FDA, como se describe en un plan de calificación de biomarcadores (presentado a la FDA) después de que la FDA acepte una carta de intención que describa la justificación de este biomarcador en el desarrollo de fármacos.

Métodos

Este es un estudio observacional prospectivo de un solo centro que incluye participantes voluntarios sanos. Se reclutarán 6 participantes para cada brazo de fármaco de metformina de liberación inmediata y ciclosporina (Neoral) (12 en total). Después del cribado y el consentimiento, cada sujeto asistirá a dos visitas hospitalarias con al menos 7 días de diferencia. En cada visita se someterán a DGE-MRI por la mañana, y una vez más después de un descanso de 2 horas para permitir tiempo suficiente para medir el aclaramiento biliar de gadoxetato. En la segunda visita, se administrará uno de los dos fármacos de prueba antes de la primera exploración. Cada exploración DGE-MRI se realizará utilizando el 25% (¼) de una dosis clínica de gadoxetato. Se utilizarán metformina de liberación inmediata y ciclosporina (Neoral) en dosis estandarizadas (1000 mg y 100 mg, respectivamente). Se tomarán muestras de sangre antes de la administración del fármaco y antes de cada exploración para una evaluación comparativa con pruebas de función hepática (LFT).

El trabajo se describe a continuación.

1. Visita A, Cribado: Después del cribado de elegibilidad, se tomará el consentimiento informado para la participación. Se realizará un examen clínico que incluye observaciones y análisis de sangre para función renal y hepática. Si la función renal muestra TFGe<30 mL/min/1,73 m², los parámetros de función hepática exceden los valores normales del laboratorio o los hallazgos del examen clínico no son compatibles con los criterios de inclusión, los participantes serán retirados del estudio.
2. Visita B, Exploración basal: Los participantes tendrán dos exploraciones DGE-MRI con el 25% (¼) de la dosis clínica estándar de gadoxetato administrada en cada una. Se tomarán muestras de sangre (<5 mL) antes de cada exploración para evaluar la función hepática.
3. Visita C, Exploración con tratamiento: Después de dar su consentimiento informado, los participantes recibirán una dosis única de metformina o ciclosporina (Neoral) seguida de una exploración DGE-MRI inicial al 25% (¼) de la dosis clínica estándar de gadoxetato. La metformina (1000 mg) o la ciclosporina (100 mg, Neoral) se administrarán 2 y 1 hora antes de la inyección de gadoxetato, respectivamente. Esto será seguido por otra DGE-MRI a la misma dosis después de un descanso de 60-120 minutos. Se tomarán LFT (<5 mL de sangre) antes de la administración de metformina/ciclosporina (Neoral), y también antes de cada exploración (totalizando 3 análisis de sangre).

Análisis

Todas las imágenes serán revisadas por un radiólogo abdominal calificado para verificar hallazgos incidentales.

Se medirán las constantes de velocidad cinética de captación y excreción de gadoxetato con y sin el fármaco para todos los participantes. La medida de resultado principal es el tamaño del efecto del fármaco en la captación y excreción.

Los análisis principales se realizarán en la Universidad de Sheffield.

Seguridad

El modelado y el uso de gadoxetato como biomarcador de investigación se establecieron en el estudio de prueba de concepto realizado en la Universidad de Leeds. El gadoxetato se utilizará al 25% (¼) de la dosis clínica estándar para cada exploración. Esta dosis se estableció en el estudio precursor como la dosis necesaria para permitir análisis de la cinética de gadoxetato sin exponer innecesariamente a los participantes a dosis más altas de gadoxetato. Al 25% de la dosis clínica estándar, el gadoxetato no está autorizado para uso diagnóstico. La administración de gadoxetato será autorizada por el líder clínico, Dr. Benjamin Rea.

Tanto la metformina como la ciclosporina tienen un perfil y un historial de seguridad excelentes, por lo que el riesgo para un voluntario sano sin antecedentes de polifarmacia o comorbilidades de una dosis única es insignificante. Se aplicarán exclusiones clínicas de rutina relacionadas con la administración de gadoxetato, metformina y ciclosporina (Neoral), así como contraindicaciones para la obtención de imágenes por MRI.

No se llevarán a cabo procedimientos de seguimiento después de la finalización de este estudio, pero el investigador asociado seguirá siendo contactable después de la finalización del estudio para consultas adicionales.