Arvioidaan maksan gadoksetaattiaineenvaihdunnan muutoksia MRI:n avulla

Lääkkeiden, jotka ovat alttiita lääke-lääke-vuorovaikutuksille (DDI), tunnistaminen varhaisessa vaiheessa lääkekehityksen elinkaarta on keskeistä myöhäisten lääkekehityksen epäonnistumisten välttämiseksi. Nykyisten menetelmien kriittinen aukko on työkalujen osalta, jotka ovat laajasti saatavilla ja turvallisia käyttää ihmisillä, ja jotka erityisesti voivat erottaa hepatosyyttien otto-, eritys- tai molempien häiriöistä.

Dynaaminen gadoksetaattia vahvistettu magneettikuvaus (DGE-MRI) on tekniikka, joka voi mahdollisesti täyttää tämän aukon. MRI-kontrastiaine gadoksetaattia käytetään kliinisessä rutiinissa, tiedetään, että hepatosyytit ottavat sen OATPB1-kuljettajien kautta ja erittävät sen sapen MRP2-kuljettajien kautta, ja vastaavat otto- ja eritysnopeudet voidaan kvantifioida DGE-MRI:lla käyttämällä sopivia MRI-skannauksia ja datan mallintamista.

Tutkimukset eläinmalleilla käyttäen DGE-MRI:ta 6 eri lääkkeellä ovat selvästi osoittaneet eritasoisia lääkkeiden aiheuttamia gadoksetaatin otto- ja erityksen estoa. Äskettäin proof-of-concept-tutkimus terveillä ihmisvapaaehtoisilla käyttäen DGE-MRI:a yhden lääkkeen (rifampisiini) karakterisointiin on osoittanut systemaattisen 95 %:n vähennyksen gadoksetaatin otossa ja 40 %:n vähennyksen erityksessä.

Tavoitteet

Tutkimuksen tavoitteet Nykyisen tutkimuksen tarkoitus on laajentaa näitä aiempi tuloksia ja käyttää DGE-MRI:a mittaamaan gadoksetaatin otto- ja erityksen estoa vapaaehtoisilla kahdella muulla testilääkkeellä, metformiini ja siklosporiini (Neoral). Nämä lääkkeet valitaan, koska niitä käytetään yleisesti kliinisessä käytännössä, niillä on hyvä turvallisuusprofiili ja tiedetään, että ne estävät OATP1B1- ja MRP2-toimintoa. Niiden tulisi siis myös tuottaa mitattava vaikutus gadoksetaatin otto- ja eritysnopeuksiin. Jos voimme osoittaa, että tämä on todellakin mitattavissa, tulokset tarjoavat lisätodisteita siitä, että nämä vaikutukset voidaan havaita DGE-MRI:lla, parantavat ymmärrystämme relevantista vaikutuksen koosta ja havaintorajoista, ja auttavat meitä tunnistamaan kynnysarvot, joiden yläpuolella gadoksetaatin otto- tai erityksen väheneminen olisi huolestuttava.

Tutkimuksen päätepisteet

1. Kliinisen annoksen metformiinin vaikutus hepatosyyttien gadoksetaatin ottoon ja eritykseen terveillä vapaaehtoisilla.
2. Kliinisen annoksen siklosporiinin (Neoral) vaikutus hepatosyyttien gadoksetaatin ottoon ja eritykseen terveillä vapaaehtoisilla.

Pitkän aikavälin tavoitteet Pitkällä aikavälillä odotamme, että nämä tiedot auttavat rakentamaan perustelun, että DGE-MRI voi olla hyödyllinen työkalu arvioida kuljettajavälitteistä DDI-riskiä varhaisessa lääkekehityksessä. Tutkimustulokset sisällytetään hakemukseen FDA:n biomarkkerikvalifikaatio-ohjelmaan kuten kuvattu biomarkkerikvalifikaatiosuunnitelmassa (lähetetty FDA:lle) sen jälkeen, kun FDA on hyväksynyt aikomuskirjeen, joka esittää perustelut tämän biomarkkerin käytölle lääkekehityksessä.

Menetelmät

Tämä on yksikeskuksinen, prospektiivinen havainnointitutkimus, joka sisältää terveitä vapaaehtoisosallistujia. 6 osallistujaa rekrytoidaan kumpaankin välittömästi vapautuvaan metformiini- ja siklosporiini (Neoral) -lääkeryhmiin (yhteensä 12). Tarkastuksen ja suostumuksen jälkeen jokainen koehenkilö osallistuu kahteen sairaalakäyntiin, jotka ovat vähintään 7 päivää erillään. Jokaisella käynnillä heille tehdään DGE-MRI aamulla, ja uudelleen 2 tunnin tauon jälkeen, jotta on riittävästi aikaa mitata sappeen gadoksetaatin puhdistuminen. Toisella käynnillä jompikumpi kahdesta testilääkkeestä annetaan ennen ensimmäistä skannausta. Jokainen DGE-MRI-skannaus suoritetaan käyttämällä 25 % (¼) kliinisestä gadoksetaatin annoksesta. Välittömästi vapautuvaa metformiinia ja siklosporiinia (Neoral) käytetään standardoiduilla annoksilla (vastaavasti 1000 mg ja 100 mg). Verinäytteitä otetaan ennen lääkkeen antamista ja ennen jokaista skannausta vertailevaa arviointia varten maksatoimintatesteillä (LFT).

Työ on kuvattu alla.

1. Käynti A, Tarkastus: Kelpoisuustarkastuksen jälkeen otetaan tietoon perustuva suostumus osallistumiseen. Suoritetaan kliininen tutkimus, mukaan lukien havainnot ja verikokeet munuais- ja maksatoiminnan arviointiin. Jos munuaistoiminta osoittaa eGFR<30 ml/min/1,73 m², maksatoimintaparametrit ylittävät laboratorion normaalit arvot tai kliinisen tutkimuksen löydökset eivät ole yhteensopivia sisällytyskriteerien kanssa, osallistujat poistetaan tutkimuksesta.
2. Käynti B, Perustasoskannaus: Osallistujille tehdään kaksi DGE-MRI-skannausta, joissa kummassakin käytetään 25 % (¼) standardikliinistä gadoksetaatin annosta. Verinäytteitä (<5 ml) otetaan ennen jokaista skannausta maksatoiminnan arviointia varten.
3. Käynti C, Hoitoskannaus: Tietoon perustuvan suostumuksen antamisen jälkeen osallistujat saavat yksittäisen annoksen joko metformiinia tai siklosporiinia (Neoral), minkä jälkeen tehdään alkuperäinen DGE-MRI-skannaus käyttäen 25 % (¼) standardikliinistä gadoksetaatin annosta. Metformiinia (1000 mg) tai siklosporiinia (100 mg, Neoral) annetaan vastaavasti 2 ja 1 tunti ennen gadoksetaatin injektiota. Tämän jälkeen tehdään toinen DGE-MRI samalla annoksella 60–120 minuutin tauon jälkeen. Maksatoimintatestejä (<5 ml verta) otetaan ennen metformiinin/siklosporiinin (Neoral) antamista, ja myös ennen jokaista skannausta (yhteensä 3 verikokeet).

Analyysit

Kaikki kuvat tarkastetaan pätevän vatsaradiologin toimesta sattumalöydösten tarkistamiseksi.

Gadoksetaatin otto- ja erityskineettisiä nopeusvakioita mitataan lääkkeen kanssa ja ilman kaikille osallistujille. Ensisijainen tulosparametri on lääkkeen vaikutuksen koko ottoon ja eritykseen.

Ensisijaiset analyysit tehdään Sheffieldin yliopistossa.

Turvallisuus

Gadoksetaatin mallintaminen ja käyttö tutkimusbiomarkkerina vahvistettiin proof-of-concept-tutkimuksessa, joka suoritettiin Leedsin yliopistossa. Gadoksetaattia käytetään 25 % (¼) standardikliinisestä annoksesta jokaisessa skannauksessa. Tämä annos vahvistettiin edeltävässä tutkimuksessa tarvittavaksi annokseksi, joka mahdollistaa gadoksetaatin kineettisten analyysien suorittamisen altistamatta osallistujia tarpeettomasti korkeammille gadoksetaatin annoksille. 25 % standardikliinisestä annoksesta gadoksetaatti ei ole luvitettu diagnostiseen käyttöön. Gadoksetaatin antaminen valtuutetaan kliiniseltä johtajalta, tohtori Benjamin Realta.

Molemmilla metformiinilla ja siklosporiinilla on erinomainen turvallisuusprofiili ja -historia, joten riski terveelle vapaaehtoiselle, jolla ei ole historiaa polyfarmasiasta tai komorbiditeeteista yhden annoksen osalta, on merkityksetön. Käytetään rutiinikliinisiä poissulkemisperusteita, jotka liittyvät gadoksetaatin, metformiinin ja siklosporiinin (Neoral) antamiseen sekä MRI-kuvantamisen vasta-aiheisiin.

Tämän tutkimuksen päätyttyä ei suoriteta seurantamenettelyitä, mutta tutkimustutkija pysyy tavoitettavissa tutkimuksen päätyttyä lisäkyselyitä varten.