Vurdering av endringer i gadoxetat-metabolisme i leveren ved bruk av MR

Identifisering av legemidler med risiko for legemiddelinteraksjoner (DDI) tidlig i legemiddelutviklingssyklusen er avgjørende for å unngå feil i senere faser av legemiddelutviklingen. Et kritisk hull i dagens metoder er mangel på verktøy som er bredt tilgjengelige og trygge å bruke på mennesker, og spesielt som kan skille mellom påvirkning av hepatocellulær opptak, utskillelse eller begge deler.

Dynamisk gadoxetat-forbedret magnetisk resonansavbildning (DGE-MRI) er en teknikk som potensielt kan fylle dette hullet. MRI-kontrastmiddelet gadoxetat brukes i klinisk rutine, det er kjent for å bli tatt opp i hepatocytter av transportørene OATPB1 og utskilt i galle av MRP2-transportørene, og de respektive opptaks- og utskillelsesratene kan kvantifiseres med DGE-MRI ved hjelp av passende MRI-skanninger og datamodellering.

Studier i dyremodeller med DGE-MRI på 6 forskjellige legemidler har tydelig vist ulike nivåer av legemiddelindusert hemming av gadoxetat-opptak og -utskillelse. Nylig har en proof-of-concept-studie med friske frivillige som brukte DGE-MRI for å karakterisere et enkelt legemiddel (rifampicin) vist en systematisk 95 % reduksjon i gadoxetat-opptak og 40 % reduksjon i utskillelse.

Mål

Studiemål Formålet med denne studien er å bygge videre på disse tidligere resultatene og bruke DGE-MRI til å måle hemmingen av gadoxetat-opptak og -utskillelse hos frivillige med to andre testlegemidler, metformin og ciclosporin (Neoral). Disse legemidlene er valgt fordi de er vanlig brukt i klinisk praksis, har et godt sikkerhetsprofil og er kjent for å hemme OATP1B1- og MRP2-funksjon. De bør derfor også produsere en målbart effekt på gadoxetat-opptaks- og utskillelsesrater. Hvis vi kan vise at dette faktisk er målbart, vil resultatene gi ytterligere bevis for at disse effektene kan påvises med DGE-MRI, forbedre vår forståelse av relevant effektstørrelse og deteksjonsgrenser, og hjelpe oss med å identifisere terskler der reduksjon i gadoxetat-opptak eller -utskillelse ville være bekymringsfull.

Studieendepunkter

1. Effekten av en klinisk dose metformin på hepatocellulært gadoxetat-opptak og -utskillelse hos friske frivillige.
2. Effekten av en klinisk dose ciclosporin (Neoral) på hepatocellulært gadoxetat-opptak og -utskillelse hos friske frivillige.

Langsiktige mål På lengre sikt forventer vi at disse dataene vil bidra til å bygge et case for at DGE-MRI kan være et nyttig verktøy for å vurdere transportert-medierte DDI-risikoer i tidlig legemiddelutvikling. Studieresultatene vil inkluderes i en søknad til FDAs biomarkørkvalifiseringsprogram som beskrevet i en biomarkørkvalifiseringsplan (innsendt til FDA) etter at FDA har akseptert et intensjonsbrev som beskriver rasjonalet for denne biomarkøren i legemiddelutvikling.

Metoder

Dette er en enkelt-senter, prospektiv observasjonsstudie som inkluderer friske frivillige deltakere. 6 deltakere vil bli rekruttert til hver umiddelbar-frigjørende metformin- og ciclosporin (Neoral)-legemiddelarm (totalt 12). Etter screening og samtykke vil hvert individ delta på to sykehusbesøk med minst 7 dagers mellomrom. På hvert besøk vil de gjennomgå DGE-MRI om morgenen, og en gang til etter en 2-timers pause for å gi tilstrekkelig tid til å måle galle-gadoxetat-klaring. På det andre besøket vil ett av de to testlegemidlene bli administrert før den første skanningen. Hver DGE-MRI-skanning vil bli utført ved å bruke 25 % (¼) av en klinisk dose gadoxetat. Umiddelbar-frigjørende metformin og ciclosporin (Neoral) vil bli brukt i standardiserte doseringer (henholdsvis 1000 mg og 100 mg). Blodprøver vil bli tatt før legemiddeladministrering og før hver skanning for sammenlignende vurdering med leverfunksjonstester (LFT).

Arbeidet er beskrevet nedenfor.

1. Besøk A, Screening: Etter kvalifiseringsscreening vil informert samtykke for deltakelse bli innhentet. En klinisk undersøkelse inkludert observasjoner og blodprøver for nyre- og leverfunksjon vil bli tatt. Hvis nyrefunksjonen viser eGFR<30 mL/min/1.73 m², leverfunksjonsparametere overstiger laboratorienormalverdier eller kliniske undersøkelsesfunn ikke er forenlige med inklusjonskriteriene, vil deltakerne bli fjernet fra studien.
2. Besøk B, Baseline-skanning: Deltakerne vil ha to DGE-MRI-skanninger med 25 % (¼) standard klinisk dose gadoxetat administrert hver gang. Blodprøver (<5 mL) vil bli tatt før hver skanning for å vurdere leverfunksjon.
3. Besøk C, Behandlingsskanning: Etter å ha gitt informert samtykke vil deltakerne motta en enkeltdose av enten metformin eller ciclosporin (Neoral) etterfulgt av en innledende DGE-MRI-skanning med 25 % (¼) standard klinisk dose gadoxetat. Metformin (1000 mg) eller ciclosporin (100 mg, Neoral) vil bli administrert henholdsvis 2 og 1 time før gadoxetat-injeksjon. Dette følges av en annen DGE-MRI med samme dose etter en pause på 60–120 minutter. LFT-er (<5 mL blod) vil bli tatt før metformin/ciclosporin (Neoral)-administrering, og også før hver skanning (totalt 3 blodprøver).

Analyser

Alle bilder vil bli vurdert av en kvalifisert abdominal radiolog for å sjekke for tilfeldige funn.

Gadoxetat-opptak og -utskillelse kinetiske hastighetskonstanter vil bli målt med og uten legemidlet for alle deltakere. Det primære resultatmålet er effektstørrelsen av legemidlet på opptak og utskillelse.

De primære analysene vil bli utført ved University of Sheffield.

Sikkerhet

Modelleringen og bruken av gadoxetat som en forskningsbiomarkør ble etablert i proof-of-concept-studien utført ved University of Leeds. Gadoxetat vil bli brukt i 25 % (¼) standard klinisk dose for hver skanning. Denne dosen ble etablert i forløperstudien som den nødvendige dosen for å muliggjøre analyser av gadoxetat-kinetikk samtidig som deltakerne ikke utsettes unødvendig for høyere doser av gadoxetat. Ved 25 % av standard klinisk dose er gadoxetat ikke lisensiert for diagnostisk bruk. Administreringen av gadoxetat vil bli autorisert av den kliniske lederen, Dr. Benjamin Rea.

Både Metformin og Ciclosporin har et utmerket sikkerhetsprofil og historikk, og derfor er risikoen for en frisk frivillig uten historikk med polyfarmasi eller komorbiditeter fra en enkeltdose, neglisjerbar. Rutinemessige kliniske eksklusjoner vil bli anvendt angående administrering av gadoxetat, metformin og ciclosporin (Neoral) samt kontraindikasjoner for MRI-avbildning.

Det vil ikke bli gjennomført overvåkingsprosedyrer etter fullføring av denne studien, men forskningsstipendiaten vil forbli tilgjengelig for kontakt etter fullføring av studien for ytterligere spørsmål.