Avaliação de Alterações no Metabolismo do Gadoxetato pelo Fígado Utilizando Ressonância Magnética

A identificação de medicamentos com risco de interações fármaco-fármaco (IFA) numa fase precoce do ciclo de vida do desenvolvimento de medicamentos é fundamental para evitar falhas em fases tardias do desenvolvimento de medicamentos. Uma lacuna crítica nas metodologias atuais é a falta de ferramentas amplamente disponíveis e seguras para uso em humanos, e que especificamente possam distinguir entre a perturbação da captação hepatocelular, excreção ou ambas.

A ressonância magnética dinâmica realçada com gadoxetato (DGE-MRI) é uma técnica que pode potencialmente preencher esta lacuna. O agente de contraste de ressonância magnética gadoxetato é utilizado na rotina clínica, sabe-se que é captado pelos hepatócitos pelos transportadores OATP1B1 e excretado para a bílis pelos transportadores MRP2, e as respetivas taxas de captação e excreção podem ser quantificadas com DGE-MRI utilizando exames de ressonância magnética adequados e modelação de dados.

Estudos em modelos animais utilizando DGE-MRI com 6 medicamentos diferentes demonstraram claramente vários níveis de inibição induzida por medicamentos da captação e excreção de gadoxetato. Recentemente, um estudo de prova de conceito em voluntários humanos saudáveis utilizando DGE-MRI para caracterizar um único medicamento (rifampicina) mostrou uma redução sistemática de 95% na captação de gadoxetato e 40% na excreção.

Objetivos

Objetivos do estudo O propósito do presente estudo é expandir estes resultados anteriores e utilizar DGE-MRI para medir a inibição da captação e excreção de gadoxetato em voluntários com outros dois medicamentos de teste, metformina e ciclosporina (Neoral). Estes medicamentos são selecionados porque são comumente utilizados na prática clínica, têm um bom perfil de segurança e são conhecidos por inibir a função OATP1B1 e MRP2. Portanto, também devem produzir um efeito mensurável nas taxas de captação e excreção de gadoxetato. Se conseguirmos mostrar que isto é realmente mensurável, os resultados adicionarão mais evidências de que estes efeitos podem ser detetados por DGE-MRI, melhorarão a nossa compreensão do tamanho do efeito relevante e dos limites de deteção, e ajudar-nos-ão a identificar limiares acima dos quais a redução na captação ou excreção de gadoxetato seria motivo de preocupação.

Pontos finais do estudo

1. O efeito de uma dose clínica de metformina na captação e excreção hepatocelular de gadoxetato em voluntários saudáveis.
2. O efeito de uma dose clínica de ciclosporina (Neoral) na captação e excreção hepatocelular de gadoxetato em voluntários saudáveis.

Objetivos a longo prazo A longo prazo, esperamos que estes dados ajudem a construir um caso de que a DGE-MRI pode ser uma ferramenta útil para avaliar o risco de IFA mediada por transportadores no desenvolvimento precoce de medicamentos. Os resultados do estudo serão incluídos num pedido ao programa de qualificação de biomarcadores da FDA, conforme descrito num plano de qualificação de biomarcadores (submetido à FDA) após a aceitação pela FDA de uma carta de intenção delineando a fundamentação para este biomarcador no desenvolvimento de medicamentos.

Métodos

Este é um estudo observacional prospetivo, num único centro, incluindo participantes voluntários saudáveis. 6 participantes serão recrutados para cada braço de medicamento de libertação imediata de metformina e ciclosporina (Neoral) (12 no total). Após triagem e consentimento, cada sujeito realizará duas visitas hospitalares com um intervalo não inferior a 7 dias. Em cada visita, serão submetidos a DGE-MRI de manhã, e novamente após uma pausa de 2 horas para permitir tempo suficiente para medir a depuração biliar do gadoxetato. Na segunda visita, um dos dois medicamentos de teste será administrado antes do primeiro exame. Cada exame DGE-MRI será realizado utilizando 25% (¼) de uma dose clínica de gadoxetato. A metformina de libertação imediata e a ciclosporina (Neoral) serão utilizadas em doses padronizadas (1000mg e 100mg, respetivamente). Amostras de sangue serão colhidas antes da administração do medicamento e antes de cada exame para avaliação comparativa com testes de função hepática (TFH).

O trabalho está delineado abaixo.

1. Visita A, Triagem: Após triagem de elegibilidade, será obtido o consentimento informado para participação. Será realizado um exame clínico incluindo observações e análises ao sangue para função renal e hepática. Se a função renal mostrar eGFR<30mL/min/1.73m², os parâmetros da função hepática excederem os valores normais do laboratório ou os achados do exame clínico não forem compatíveis com os critérios de inclusão, os participantes serão removidos do estudo.
2. Visita B, Exame de Base: Os participantes realizarão dois exames DGE-MRI com 25% (¼) da dose clínica padrão de gadoxetato administrada em cada um. Amostras de sangue (<5mL) serão colhidas antes de cada exame para avaliar a função hepática.
3. Visita C, Exame com Tratamento: Após dar consentimento informado, os participantes receberão uma dose única de metformina ou ciclosporina (Neoral) seguida de um exame DGE-MRI inicial com 25% (¼) da dose clínica padrão de gadoxetato. A metformina (1000mg) ou ciclosporina (100mg, Neoral) serão administradas 2 e 1 hora antes da injeção de gadoxetato, respetivamente. Isto será seguido por outro DGE-MRI com a mesma dose após uma pausa de 60-120 minutos. TFHs (<5mL de sangue) serão colhidas antes da administração de metformina/ciclosporina (Neoral), e também antes de cada exame (totalizando 3 análises ao sangue).

Análises

Todas as imagens serão revistas por um radiologista abdominal qualificado para verificar achados incidentais.

As constantes cinéticas de captação e excreção de gadoxetato serão medidas com e sem o medicamento para todos os participantes. A medida de resultado primária é o tamanho do efeito do medicamento na captação e excreção.

As análises primárias serão realizadas na Universidade de Sheffield.

Segurança

A modelação e uso do gadoxetato como biomarcador de investigação foram estabelecidos no estudo de prova de conceito realizado na Universidade de Leeds. O gadoxetato será utilizado a 25% (¼) da dose clínica padrão para cada exame. Esta dose foi estabelecida no estudo precursor como a dose necessária para permitir análises da cinética do gadoxetato sem expor desnecessariamente os participantes a doses mais elevadas do gadoxetato. A 25% da dose clínica padrão, o gadoxetato não está licenciado para uso diagnóstico. A administração de gadoxetato será autorizada pelo líder clínico, Dr. Benjamin Rea.

Tanto a Metformina como a Ciclosporina têm um perfil e registo de segurança excelentes, e portanto o risco para um voluntário saudável sem histórico de polimedicação ou comorbilidades a partir de uma dose única, é negligenciável. Exclusões clínicas de rotina serão aplicadas relativas à administração de gadoxetato, metformina e ciclosporina (Neoral), bem como contraindicações para imagiologia por ressonância magnética.

Não serão realizados procedimentos de monitorização após a conclusão deste estudo, mas o investigador permanecerá contactável após a conclusão do estudo para eventuais dúvidas.