Valutazione delle modifiche nel metabolismo del gadoxetato da parte del fegato mediante risonanza magnetica

L'identificazione precoce di farmaci a rischio di interazioni farmacologiche (DDI) nel ciclo di sviluppo del farmaco è fondamentale per evitare fallimenti nelle fasi avanzate dello sviluppo.
Una lacuna critica nelle metodologie attuali riguarda la disponibilità di strumenti ampiamente accessibili e sicuri per l'uso nell'uomo, in grado di distinguere specificamente tra perturbazione dell'assorbimento epatocellulare, dell'escrezione o di entrambi.

La risonanza magnetica dinamica potenziata con gadoxetato (DGE-MRI) è una tecnica che può potenzialmente colmare questa lacuna.
L'agente di contrasto per risonanza magnetica gadoxetato è utilizzato nella routine clinica; è noto che viene assorbito negli epatociti dai trasportatori OATPB1 ed escreto nella bile dai trasportatori MRP2, e i rispettivi tassi di assorbimento ed escrezione possono essere quantificati con DGE-MRI utilizzando scansioni MRI appropriate e modellazione dei dati.

Studi su modelli animali utilizzando DGE-MRI su 6 diversi farmaci hanno chiaramente dimostrato vari livelli di inibizione indotta dal farmaco sull'assorbimento e sull'escrezione del gadoxetato.
Recentemente, uno studio di proof-of-concept su volontari sani utilizzando DGE-MRI per caratterizzare un singolo farmaco (rifampicina) ha mostrato una riduzione sistematica del 95% nell'assorbimento del gadoxetato e del 40% nell'escrezione.

Obiettivi

Obiettivi dello studio Lo scopo dello studio attuale è ampliare questi risultati precedenti e utilizzare DGE-MRI per misurare l'inibizione dell'assorbimento e dell'escrezione del gadoxetato in volontari con altri due farmaci di prova, metformina e ciclosporina (Neoral).
Questi farmaci sono stati selezionati perché comunemente utilizzati nella pratica clinica, hanno un buon profilo di sicurezza e sono noti per inibire la funzione di OATP1B1 e MRP2.
Dovrebbero quindi produrre anche un effetto misurabile sui tassi di assorbimento ed escrezione del gadoxetato.
Se possiamo dimostrare che ciò è effettivamente misurabile, i risultati forniranno ulteriore evidenza che questi effetti possono essere rilevati da DGE-MRI, miglioreranno la nostra comprensione della dimensione dell'effetto rilevante e dei limiti di rilevamento, e ci aiuteranno a identificare soglie oltre le quali la riduzione dell'assorbimento o dell'escrezione del gadoxetato sarebbe motivo di preoccupazione.

Endpoint dello studio

1. L'effetto di una dose clinica di metformina sull'assorbimento ed escrezione epatocellulare del gadoxetato in volontari sani.
2. L'effetto di una dose clinica di ciclosporina (Neoral) sull'assorbimento ed escrezione epatocellulare del gadoxetato in volontari sani.

Obiettivi a lungo termine A lungo termine, ci aspettiamo che questi dati aiutino a costruire un caso in cui DGE-MRI possa essere uno strumento utile per valutare il rischio di DDI mediate da trasportatori nello sviluppo precoce dei farmaci.
I risultati dello studio saranno inclusi in una domanda per il programma di qualificazione dei biomarcatori della FDA, come descritto in un piano di qualificazione dei biomarcatori (inviato alla FDA) dopo l'accettazione da parte della FDA di una lettera di intenti che delinei la logica per questo biomarcatore nello sviluppo dei farmaci.

Metodi

Questo è uno studio osservazionale prospettico monocentrico che include partecipanti volontari sani.
6 partecipanti saranno reclutati per ciascun braccio farmacologico di metformina a rilascio immediato e ciclosporina (Neoral) (totale 12).
Dopo lo screening e il consenso, ogni soggetto parteciperà a due visite ospedaliere a non meno di 7 giorni di distanza.
Ad ogni visita, subiranno DGE-MRI al mattino, e una seconda volta dopo una pausa di 2 ore per consentire un tempo sufficiente per misurare la clearance biliare del gadoxetato.
Nella seconda visita, uno dei due farmaci di prova sarà somministrato prima della prima scansione.
Ogni scansione DGE-MRI sarà eseguita utilizzando il 25% (¼) di una dose clinica di gadoxetato.
Metformina a rilascio immediato e ciclosporina (Neoral) saranno utilizzate a dosaggi standardizzati (rispettivamente 1000mg e 100mg).
Campioni di sangue saranno prelevati prima della somministrazione del farmaco e prima di ogni scansione per una valutazione comparativa con test di funzionalità epatica (LFT).

Il lavoro è delineato di seguito.

1. Visita A, Screening: Dopo lo screening di idoneità, sarà ottenuto il consenso informato per la partecipazione.
   Sarà effettuato un esame clinico comprendente osservazioni e esami del sangue per la funzionalità renale ed epatica.
   Se la funzionalità renale mostra eGFR<30mL/min/1.73m²,
   i parametri di funzionalità epatica superano i valori normali di laboratorio o i risultati dell'esame clinico non sono compatibili con i criteri di inclusione, i partecipanti saranno rimossi dallo studio.
2. Visita B, Scansione Baseline: I partecipanti avranno due scansioni DGE-MRI con il 25% (¼) della dose clinica standard di gadoxetato somministrata a ciascuna.
   Campioni di sangue (<5mL) saranno prelevati prima di ogni scansione per valutare la funzionalità epatica.
3. Visita C, Scansione con Trattamento: Dopo aver dato il consenso informato, i partecipanti riceveranno una singola dose di metformina o ciclosporina (Neoral) seguita da una scansione DGE-MRI iniziale al 25% (¼) della dose clinica standard di gadoxetato.
   Metformina (1000mg) o ciclosporina (100mg, Neoral) saranno somministrate rispettivamente 2 e 1 ora prima dell'iniezione di gadoxetato.
   Questo sarà seguito da un'altra DGE-MRI alla stessa dose dopo una pausa di 60-120 minuti.
   LFT (<5mL di sangue) saranno prelevati prima della somministrazione di metformina/ciclosporina (Neoral), e anche prima di ogni scansione (per un totale di 3 esami del sangue).

Analisi

Tutte le immagini saranno esaminate da un radiologo addominale qualificato per verificare eventuali reperti incidentali.

Le costanti cinetiche di assorbimento ed escrezione del gadoxetato saranno misurate con e senza il farmaco per tutti i partecipanti.
La misura dell'esito primario è la dimensione dell'effetto del farmaco sull'assorbimento e sull'escrezione.

Le analisi primarie saranno condotte presso l'Università di Sheffield.

Sicurezza

La modellazione e l'uso del gadoxetato come biomarcatore di ricerca sono stati stabiliti nello studio di proof-of-concept condotto presso l'Università di Leeds.
Il gadoxetato sarà utilizzato al 25% (¼) della dose clinica standard per ogni scansione.
Questa dose è stata stabilita nello studio precursore come la dose necessaria per consentire le analisi delle cinetiche del gadoxetato senza esporre inutilmente i partecipanti a dosi più elevate di gadoxetato.
Al 25% della dose clinica standard, il gadoxetato non è autorizzato per l'uso diagnostico.
La somministrazione di gadoxetato sarà autorizzata dal responsabile clinico, Dr. Benjamin Rea.

Sia Metformina che Ciclosporina hanno un profilo e una storia di sicurezza eccellenti, e quindi il rischio per un volontario sano senza storia di politerapia o comorbidità da una dose singola è trascurabile.
Saranno applicate esclusioni cliniche di routine relative alla somministrazione di gadoxetato, metformina e ciclosporina (Neoral), nonché controindicazioni all'imaging MRI.

Non saranno intraprese procedure di monitoraggio dopo il completamento di questo studio, ma il ricercatore sarà comunque contattabile dopo il completamento dello studio per ulteriori domande.